In occasione della giornata di formazione avanzata “Pro e Contro in Endocrinologia” a Biel, il Prof. Dr. med. Marc Donath, Primario di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo presso l’Ospedale Universitario di Basilea, ha parlato del tema dell’infiammazione cronica nel diabete di tipo 2. Ha delineato diversi modi in cui la terapia potrebbe influenzare l’infiammazione e i mediatori della resistenza/secrezione di insulina in futuro.
Secondo il Prof. Dr. med. Marc Donath, Primario di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo presso l’Ospedale Universitario di Basilea, è stato dimostrato che l’infiammazione cronica ha luogo nelle isole dei pazienti affetti da diabete di tipo 2. Poiché l’espressione dell’antagonista del recettore dell’interleuchina-1 è ridotta nelle isole pancreatiche e le alte concentrazioni di glucosio inducono la produzione di interleuchina-1β nelle cellule beta pancreatiche umane, la secrezione di insulina, tra le altre cose, è compromessa in questi individui, ma anche la proliferazione cellulare. Viene avviata l’apoptosi delle cellule beta. Larsen et al. [1] ha quindi condotto uno studio con l’antagonista ricombinante del recettore dell’interleuchina-1, anakinra, che ha dimostrato che il blocco dell’IL-1 migliorava la glicemia e la funzione secretoria delle cellule beta, da un lato, e riduceva vari marcatori dell’infiammazione sistemica come l’interleuchina-6 (IL-6, p<0,001) e la proteina C-reattiva (CRP, p=0,002), dall’altro. Tuttavia, il principio attivo non ha avuto un effetto sulla resistenza all’insulina.
“Successivamente, ci sono stati altri studi che hanno testato l’antagonismo dell’IL-1, uno dei quali in pazienti prediabetici con sindrome metabolica e resistenza all’insulina [2]. È stato possibile dimostrare gli effetti sull’infiammazione e sulla secrezione di insulina, ma non sulla sensibilità all’insulina”, ha spiegato il Prof. Donath. “Un nuovo studio di fase III (CANTOS), che coinvolge 10.000 pazienti per quattro anni, sta ora cercando di capire se l’inibizione della citochina pro-infiammatoria interleuchina-1β sia efficace nel prevenire gli eventi cardiovascolari ricorrenti. Anche il diabete di nuova insorgenza e la progressione del diabete vengono studiati come endpoint secondari, il che è interessante nel nostro contesto”.
Il TNF-α come mediatore dell’insulino-resistenza
Negli anni ’90, è stato scoperto nei topi obesi che l’inibizione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) causava una ritrazione della resistenza all’insulina e migliorava il controllo glicemico. Poco dopo, uno studio in doppio cieco [3], che tuttavia era fortemente sottopotenziato, ha esaminato l’influenza degli anti-TNF-α nei pazienti in sovrappeso con NIDDM (“diabete mellito non insulino-dipendente”, cioè diabete di tipo 2) ed è giunto alla preoccupante conclusione che la neutralizzazione della citochina in questione non ha avuto alcun effetto sulla sensibilità all’insulina di questi pazienti in un periodo di studio di quattro settimane. A questo è seguito un altro studio sottopotenziato [4] con una breve durata dello studio, che non è riuscito a dimostrare tale effetto.
Poi, nel 2005 [5] e nel 2006, con una popolazione di studio più ampia [6], si sono avute le prime prove di efficacia sui marcatori infiammatori, ma ancora nessuna prova di un effetto sulla sensibilità all’insulina. Nel complesso, secondo il Prof. Donath, non è ancora stato dimostrato in modo prospettico se gli anti-TNF-α possono essere considerati come un’opzione terapeutica per il diabete di tipo 2. Per migliorare la situazione dello studio, è in fase di avvio lo studio Inflacomb, che confronta i seguenti agenti in cinque bracci: anti-TNF-α, anti-IL-1β, salsalato e le loro combinazioni.
Percorsi cruciali
“È sempre utile esaminare i percorsi che avviano una condizione. Per esempio, gli anti-TNF-α sono una buona terapia per la psoriasi. Molti di questi pazienti hanno il diabete di tipo 2, quindi potrebbe essere possibile prendere due piccioni con una fava, inibendo la citochina. Nel caso del diabete e della gotta (o delle malattie cardiovascolari), gli anti-IL-1β, e nel caso dell’artrite reumatoide e del diabete, una delle due inibizioni entra in gioco”, afferma il Prof. Donath.
Regolazione dell’IL-6
L’attività fisica, l’obesità e il diabete di tipo 2 sono associati ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’IL-6. I muscoli sono responsabili del rilascio più forte di IL-6; molto meno, ma comunque anch’esso coinvolto, è il tessuto adiposo. Gli studi dimostrano che la somministrazione di IL-6 o l’aumento delle concentrazioni di IL-6 dopo l’esercizio fisico stimolano la secrezione di GLP-1, che a sua volta migliora la secrezione di insulina e la glicemia [7].
“L’IL-6 è quindi coinvolta nella regolazione della secrezione di insulina. Farmaci o attività fisiche mirate che intervengono in questo circuito possono essere utili nel diabete di tipo 2. In ogni caso, l’aumento cronico dannoso dei livelli di IL-6 deve essere distinto dall’aumento acuto a breve termine (ad esempio, attraverso lo sport)”, conclude il Prof. Donath.
Fonte: “Prendere di mira l’infiammazione nel trattamento del diabete di tipo 2”, conferenza in occasione della formazione avanzata per specialisti FMH in endocrinologia/diabetologia (FOSPED): Pro e Contro in Endocrinologia, 27 marzo 2014, Bienne.
Letteratura:
- Larsen CM, et al: L’antagonista del recettore dell’interleuchina-1 nel diabete mellito di tipo 2. N Engl J Med 2007; 356: 1517-1526.
- van Asseldonk EJ, et al: Il trattamento con anakinra migliora l’indice di disposizione ma non la sensibilità all’insulina nei soggetti non diabetici con la sindrome metabolica: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. J Clin Endocrinol Metab 2011 Jul; 96(7): 2119-2126. doi: 10.1210/jc.2010-2992. epub 2011 Apr 20.
- Ofei F, et al: Effetti di un anticorpo anti-TNF-alfa umano ingegnerizzato (CDP571) sulla sensibilità all’insulina e sul controllo glicemico nei pazienti con NIDDM. Diabete 1996 luglio; 45(7): 881-885.
- Paquot N, et al.: Nessun aumento della sensibilità all’insulina dopo una singola somministrazione endovenosa di un recettore ricombinante del fattore di necrosi tumorale umano: proteina di fusione Fc in pazienti obesi insulino-resistenti. J Clin Endocrinol Metab 2000 Mar; 85(3): 1316-1319.
- Dominguez H, et al: Effetti metabolici e vascolari del blocco del fattore di necrosi tumorale alfa con l’etanercept in pazienti obesi con diabete di tipo 2. J Vasc Res 2005 Nov-Dic; 42(6): 517-525. Epub 2005 Sep 9.
- Bernstein LE, et al: Effetti di etanercept nei pazienti con la sindrome metabolica. Arch Intern Med 2006 Apr 24; 166(8): 902-908.
- Ellingsgaard H, et al: L’interleuchina-6 migliora la secrezione di insulina aumentando la secrezione di peptide-1 simile al glucagone dalle cellule L e dalle cellule alfa. Nat Med 2011 Oct 30; 17(11): 1481-1489. doi: 10.1038/nm.2513.
