Diabete mellito e rischio di infezione 2016

Le infezioni più comuni colpiscono la pelle e il tratto urogenitale. Le infezioni si verificano più frequentemente con un’_HbA1c >8,5%. Gli inibitori SGLT2 sono efficaci nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, ma è necessario discutere con il paziente di una buona igiene prima di iniziare la terapia. Il piede diabetico può essere prevenuto con un’ispezione regolare del piede e con una buona istruzione all’autoispezione del piede. Il trattamento è sempre interdisciplinare.

Il diabete mellito è una malattia sempre più comune, che nel suo decorso cronico può portare a varie complicazioni se non viene adeguatamente controllato.

Attualmente stiamo vivendo un cambiamento radicale nelle opzioni terapeutiche e il tema dell’obesità e delle sue conseguenze (compreso il diabete) viene ampiamente discusso anche dalla stampa specializzata.

Questa panoramica intende fornire informazioni sulle attuali correlazioni tra la glicemia elevata e il rischio di malattie infettive.

Varie infezioni possono essere favorite dal diabete (Tab. 1) . Le infezioni più frequentemente colpite sono quelle della pelle e del tratto urogenitale. Questi ultimi sono diventati più frequenti dopo l’introduzione della terapia di abbassamento della glicemia con gli inibitori SGLT2.

Di seguito, una prima parte riporta le considerazioni generali sul rischio di infezione. In una seconda parte, le singole regioni vengono esaminate in modo più dettagliato.

Parte 1: Panoramica della connessione “diabete mellito e infezioni”.

Epidemiologia e situazione attuale dello studio: nella pratica clinica quotidiana, si osserva una frequente comparsa di infezioni nei diabetici.

Finora, gli studi non sono chiari sull’esatta misura della coincidenza tra il diabete e il verificarsi di un’infezione. Molti studi sono contraddittori, sottodotati o non controllati per i fattori confondenti.

Gli studi osservazionali mostrano una forte associazione tra l’_HbA1c elevata e il rischio di contrarre un’infezione. Questo vale per le persone con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2. Un articolo di revisione del 2011 [1] ha dimostrato che c’è un aumento sostanziale del rischio di mortalità legata alle infezioni nei diabetici.

Gli studi randomizzati e controllati dimostrano che ci sono benefici micro e macrovascolari derivanti da un migliore controllo glicemico. Un problema di molti studi di questo tipo è che spesso i pazienti anziani non vengono inclusi. Tuttavia, la mortalità per infezioni è altrettanto elevata rispetto alle complicanze secondarie del diabete.

Ad oggi, nessuno studio è stato in grado di dimostrare in modo definitivo (anche al di là dei limiti di età) che l’iperglicemia sia un fattore di rischio indipendente per l’infezione.

Molti studi hanno esaminato anche la mortalità postoperatoria dopo l’innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) e la chirurgia generale. Per esempio, uno studio retrospettivo ha mostrato una chiara associazione tra il diabete e l’aumento del rischio di infezione della ferita post-operatoria (la cosiddetta “infezione del sito chirurgico”) [2]. C’era una relazione lineare tra l’entità dell’innalzamento della glicemia e il rischio di infezione del sito chirurgico. Tuttavia, lo studio era retrospettivo e non mostrava gli stessi risultati negli interventi vascolari.

All’inizio, uno degli studi epidemiologici più importanti, il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), ha mostrato un aumento delle infezioni nelle persone con diabete mellito (tutte di tipo 1) [3]. Per esempio, l’incidenza delle infezioni vaginali nelle donne del gruppo di terapia intensificata è stata ridotta di quasi la metà. Risultati altrettanto pronunciati sono stati riscontrati per quanto riguarda la nuova insorgenza di infezioni e ulcere del piede diabetico. Al termine dello studio DCCT, lo studio è entrato a far parte dello studio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) come follow-up. In una sottoanalisi – lo studio Uro-EDIC – il rischio di pielonefrite è stato ridotto in modo statisticamente significativo nel controllo intensificato (sebbene lo studio fosse sottopotenziato) rispetto al controllo glicemico “regolare versus intensificato”.

Nell’agosto 2016 è stato pubblicato un ampio studio di coorte britannico sull’associazione del controllo glicemico con l’incidenza di infezioni nelle persone con diabete di tipo 2 [4]. Il contesto era costituito da studi medici di base e sono state studiate infezioni come quelle del tratto respiratorio superiore, bronchiti, polmoniti, infezioni intestinali, herpes simplex, infezioni cutanee e urogenitali. I pazienti sono stati classificati come ben controllati _(HbA1c <7%), moderatamente controllati (7-8,5%) e poco controllati (>8,5%). 34 278 pazienti sono stati inclusi nel 2014. Il gruppo di controllo era composto da 613.052 pazienti senza diabete. Come previsto, l’incidenza di tutte le infezioni era più alta nelle persone con diabete di tipo 2 (ad eccezione dell’herpes simplex).

Esistono fattori di rischio per le infezioni nel diabete mellito? Sono noti i seguenti fattori specifici dell’ospite:

Soppressione della risposta immunitaria dovuta all’iperglicemia. Maggiori informazioni nell’excursus “Immunologia”.
La malattia occlusiva arteriosa periferica come complicanza secondaria di un diabete di lunga data mal controllato, che porta all’ischemia tissutale locale. Questo, a sua volta, può promuovere la crescita di organismi microaerofili e anaerobi, sopprimendo la funzione battericida ossigeno-dipendente dei leucociti. Inoltre, la penetrazione tissutale degli antibiotici può essere ridotta.
La polineuropatia periferica può portare all’ulcerazione della pelle a causa di piccoli traumi, che a loro volta portano a infezioni del piede diabetico più frequenti. Purtroppo, l’invecchiamento della pelle non viene notato o viene notato troppo tardi dai pazienti con sensibilità ridotta.
La ritenzione urinaria può verificarsi nei pazienti con neuropatia autonomica associata al diabete. Questa stasi può portare a un aumento delle infezioni del tratto urinario.
I diabetici presentano una maggiore colonizzazione della pelle con Staphylococcus aureus e specie di Candida. La colonizzazione è asintomatica. A causa della compromissione della funzione barriera della pelle, possono verificarsi infezioni invasive (con batteriemia e/o fungemia).
Nelle donne con diabete mal controllato, le infezioni come la candidosi vulvovaginale si verificano più frequentemente che nelle pazienti euglicemiche.
Inoltre, esistono vari fattori specifici dell’organismo che predispongono i diabetici alle infezioni, ad esempio le proteine indotte dal glucosio possono favorire l’adesione della Candida albicans in un ambiente acido (chetoacidosi).

Parte 2: Illuminazione delle singole regioni

Alcune infezioni (“infezioni segnale”) sono patognomoniche per il diabete, ad esempio la pielonefrite enfisematosa, l’otite necrotizzante esterna, la mucormicosi e la gangrena di Fournier.

Infezioni del tratto respiratorio superiore: l’otite esterna necrotizzante (“maligna”) e la mucormicosi rinocerontea sono due infezioni che si verificano quasi esclusivamente nelle persone con diabete mellito di tipo 2.

L’otite esterna necrotizzante si manifesta soprattutto nei pazienti di età superiore ai 35 anni. L’otorrea e il mal d’orecchio sono i sintomi iniziali. Dal punto di vista eziologico, di solito si trova uno Pseudomonas aeruginosa. L’infezione può diffondersi dal condotto uditivo esterno ai tessuti molli circostanti, alla cartilagine e anche all’osso. Il rimedio chirurgico e, di conseguenza, il rinvio precoce a uno specialista ORL sono essenziali.

La mucormicosi rino-cerebrale si presenta più spesso in pazienti con una glicemia molto poco controllata. Le muffe dell’ordine Mucorales attaccano principalmente i seni paranasali e possono anche diffondersi al cervello attraverso le ossa. La sensazione di dolore/pressione periorbitale e perinasale, nonché il gonfiore e l’arrossamento sono i primi sintomi. CT per bilanciare l’infestazione, lo sbrigliamento chirurgico seguito da un trattamento antimicotico adeguato alla resistenza sono i pilastri della gestione.

Infezioni del tratto urinario: L’aumento del tasso di infezioni nel contesto dei nuovi farmaci antidiabetici orali (SGLT2) non sarà discusso ulteriormente in questa sede. Mi riferisco all’articolo di revisione di Wiesli et al. nel Forum Medico Svizzero [9].

I diabetici hanno un rischio maggiore di soffrire di batteriuria e di infezioni del tratto urinario ascendente associate. La selezione del trattamento è la stessa dei pazienti senza diabete, ma la durata deve essere adattata.

Anche il trattamento della pielonefrite è lo stesso, ma la soglia per il ricovero in ospedale dovrebbe essere più bassa, poiché le complicazioni sono più frequenti.

La pielonefrite enfisematosa è un’infezione renale molto rara, necrotizzante e gassosa, causata da E. coli o Klebsiella pneumoniae. La presentazione è identica a quella della pielonefrite non complicata e la diagnosi può essere fatta se viene rilevato del gas su una radiografia convenzionale o una TAC o un’ecografia. Dal punto di vista terapeutico, da un lato è necessario somministrare antibiotici empirici, dall’altro è solitamente indicato lo sbrigliamento chirurgico fino alla nefrectomia.

Infezioni della pelle: Si verificano più frequentemente perché i diabetici con glicemia mal controllata per molti anni di solito soffrono di disturbi sensoriali ai piedi. La polineuropatia limita la funzione sensoriale e quindi la funzione di difesa dei piedi. C’è un ritardo nella guarigione dovuto alla malattia occlusiva arteriosa. Non parleremo qui del piede diabetico, ma questa complicanza deleteria è molto esemplare per il rischio di infezione nei diabetici [10].

La bullosi diabeticorum è una formazione di vesciche spontanea e non infiammatoria che si verifica solo nelle persone con diabete. La guarigione spontanea è comune, ma non sono rari i casi di superinfezione batterica.

Le infezioni dei tessuti molli (compresa la batteriemia, a seconda della gravità) possono rendere qualsiasi ferita una sfida complessa. La scelta dell’antibiotico deve essere discussa con un infettivologo. Le infezioni necrotizzanti della pelle e del tessuto sottocutaneo sono solitamente polimicrobiche. Spesso si possono rilevare Streptococchi, S. aureus, Enterobacteriaceae e anaerobi. In caso di infezioni gravi, la gestione deve essere discussa su base interdisciplinare.

Osteomielite: naturalmente, le infezioni della pelle e/o dei tessuti molli possono sempre portare a un’infezione dell’osso sottostante. L’osteomielite è stata riscontrata fino al 68% dei casi nelle ulcere diabetiche. Per la diagnosi si deve usare la risonanza magnetica e non la radiografia convenzionale. In caso di osteomielite, la terapia antibiotica empirica senza prelievo di campioni batteriologici profondi è controindicata. La durata della terapia antibiotica adeguata alla resistenza deve essere inizialmente somministrata per via parenterale per quindici giorni; di solito è seguita da dieci settimane di terapia orale.

Un’altra complicanza temuta della sternotomia è l’infezione sternale nei diabetici. Una recente revisione (2016) [11] postula dei fattori di rischio per queste infezioni: Sesso femminile, diabete mellito, obesità, innesti bilaterali di arteria mammaria interna, rioperazione, trasfusione di sangue.

Conclusione

L’associazione tra il diabete mellito e lo scarso controllo della glicemia con l’aumento dell’incidenza di infezioni sembra ora essere confermata da diversi studi pubblicati di recente. Esiste un rischio maggiore con valori di _HbA1c superiori all’8,5%, ma anche al di sotto di questo livello può esserci un aumento dell’incidenza di infezioni e di decorsi complicati di infezioni.

Il crescente invecchiamento della nostra società rende necessario condurre più studi che includano i diabetici in età avanzata. La “linea sottile” tra obiettivi di _HbA1c rilassati (ipoglicemia) e infezioni frequenti con un controllo della glicemia troppo rilassato dovrebbe essere indagata in ulteriori studi prospettici.

Ringraziamenti: Desidero esprimere i miei più sinceri ringraziamenti ad Adrian Schibli, MD, FMH Infectiology, Zurigo, per la sua preziosa e critica revisione del manoscritto.

Letteratura:

Seshasai SR, et al: Diabete mellito, glucosio a digiuno e rischio di morte per cause specifiche. N Engl J Med 2011; 364: 829-841.
Ata A, et al: Iperglicemia postoperatoria e infezione del sito chirurgico nei pazienti di chirurgia generale. Arch Surg 2010; 145(9): 858.
McMahon MM, Bistrian BR: Difese dell’ospite e suscettibilità alle infezioni nei pazienti con diabete mellito. Infect Dis Clin North Am 1995; 9(1): 1-9.
Hine JL, et al: Associazione tra controllo glicemico e infezioni comuni nelle persone con diabete di tipo 2: uno studio di coorte. Diabet Med 2016 Aug 22. doi: 10.1111/dme.13205. [Epub ahead of print]
Tessier D: Controllo glicemico ottimale negli anziani: dove sono le prove e a chi ci si deve rivolgere? Invecchiamento e salute 2011; 7: 89-96.
McGovern AP, et al: Rischio di infezione negli anziani con ridotto controllo glicemico, Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(4): 303-304.
Pearson-Stuttard J, et al: Diabete e infezioni: valutazione dell’associazione con il controllo glicemico in studi basati sulla popolazione. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(2): 148-158.
Stegenga ME, et al: L’iperglicemia aumenta la coagulazione e riduce la degranulazione dei neutrofili, mentre l’iperinsulinemia inibisce la fibrinolisi durante l’endotossemia umana. Sangue 2008; 112: 82-89.
Wiesli P, et al: Diabete e infezioni urogenitali con gli inibitori SGLT2. Switzerland Med Forum 2016; 16(16): 363-368.
Bowling, FL e altri: Prevenzione e trattamento delle complicanze del piede associate al diabete mellito. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 606-616.
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