Negli ultimi anni sono successe molte cose nel campo della leucemia mieloide cronica (LMC). I tassi di risposta e di sopravvivenza sono aumentati notevolmente e si dice che alcuni pazienti siano addirittura guariti. Un supplemento degli Annals of Hematology pubblicato di recente sul tema della CML fornisce un’ampia panoramica sullo stato della diagnostica e della terapia nel 2015.
Secondo diversi registri europei, l’incidenza della leucemia mieloide cronica (LMC) è rimasta stabile negli ultimi anni. Il tasso annuale è di 0,7-1,0/100.000. In media, l’età della prima diagnosi è di 57-60 anni. I dati esatti sulla prevalenza non sono noti – si ipotizzano cifre intorno a 10-12/100.000 abitanti, sebbene si possa osservare un aumento costante in questo caso, grazie ai tassi di sopravvivenza notevolmente migliorati. Questo pone sfide importanti per i sistemi sanitari; dopo tutto, i costi della terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) sono elevati. A questo proposito, è interessante vedere come si svilupperà il mercato dei generici. Il brevetto dell’imatinib scade l’anno prossimo.
Il trattamento è migliorato notevolmente
Il campo terapeutico nell’area della CML si sta sviluppando rapidamente. I tassi di sopravvivenza sono aumentati notevolmente negli ultimi anni e l’obiettivo del trattamento si sta spostando sempre più dalla palliazione alla cura. I pazienti che rispondono ai TKI hanno oggi una sopravvivenza complessiva quasi uguale a quella della popolazione sana. In alcuni casi, la risposta è così pronunciata che la terapia può essere interrotta. Ciò rende ancora più importante lo sviluppo di concetti e studi per la remissione senza trattamento.
Che scelta ha oggi nella prima, seconda e terza riga?
È indiscutibile che l’imatinib abbia rivoluzionato il trattamento della CML. Tuttavia, se la dose abituale di 400 mg sia adatta a tutti i pazienti per ottenere un risultato ottimale è attualmente oggetto di discussione. Diversi studi hanno quindi indagato il potenziale beneficio del trattamento con imatinib modificato o dell’uso di un TKI di seconda generazione in prima linea. Alcuni approcci che possono ancora essere descritti come sperimentali con la terapia con imatinib ad alto dosaggio (800 mg) o adattata alla dose o anche la combinazione con interferone hanno mostrato una migliore risposta citogenetica e molecolare rispetto alla variante standard – tuttavia, finora senza benefici nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) o nella sopravvivenza globale (OS). Inoltre, dasatinib e nilotinib sono stati approvati in prima linea, il che ha ampliato le opzioni nel trattamento della CML di nuova diagnosi. Questi due agenti inducono una risposta molecolare molto rapida e sostenuta.
Anche i TKI di seconda generazione dasatinib, nilotinib e bosutinib hanno buone probabilità di essere efficaci in seconda linea. La loro efficacia complessiva è paragonabile, quindi i medici dovrebbero considerare principalmente il profilo di mutazione BCR-ABL1 e l’anamnesi della malattia quando decidono il trattamento: Se non c’è una mutazione o una mutazione che risponde bene a questi agenti, la decisione deve essere presa in base alla storia della malattia. D’altra parte, se è presente una delle poche mutazioni BCR-ABL1 che non risponde bene a nessuno degli agenti, si deve selezionare il TKI che ha dimostrato attività clinica contro la mutazione specifica. Per i pazienti con mutazioni T315I o dopo il fallimento di nilotinib o dasatinib, il TKI di terza generazione ponatinib è un’opzione, anche se la sua dose ottimale è ancora in fase di studio.
Nel complesso, si è potuto dimostrare che la valutazione della risposta molecolare e citogenetica consente già una stratificazione del rischio prognostico dei pazienti dopo tre mesi di trattamento. La risposta precoce ai TKI è quindi crucialmente legata all’esito a lungo termine. Questo è stato dimostrato sia per l’imatinib che per i TKI di seconda generazione e anche per il trattamento di seconda linea in diversi studi. Se un paziente che assume un particolare TKI mostra un fallimento precoce del trattamento, si può ipotizzare un esito sfavorevole, che a sua volta rende ancora più importante un cambiamento tempestivo del trattamento.
Considerare tutte le opzioni di trattamento
I vantaggi e gli svantaggi della terapia a lungo termine con TKI devono comunque essere confrontati con quelli del trapianto di cellule staminali allogeniche (HSCT). Sebbene questa sia ancora un’opzione come terapia di seconda e terza linea nella prima fase cronica della CML, il tasso di trapianto è diminuito significativamente dall’introduzione dei TKI (per l’indicazione come terapia di salvataggio nella malattia avanzata, i tassi sono diminuiti in modo meno marcato).
Alcuni autori in questo numero di Annals of Hematology criticano la considerazione primaria del rischio di malattia (definito come fallimento della terapia con TKI) nella decisione di trapianto: suggeriscono un approccio più equilibrato che includa il rischio di trapianto e gli aspetti economici oltre al rischio di malattia. L’HSCT dovrebbe essere integrato nell’algoritmo di trattamento fin dal momento della diagnosi iniziale. Subito dopo il primo fallimento del trattamento con TKI, si dovrebbe valutare l’HSCT se i pazienti affetti presentano un rischio elevato di malattia ma un rischio basso di trapianto. Al contrario, nei pazienti con malattia molto avanzata e alto rischio di trapianto, l’HSCT dovrebbe essere utilizzato in modo restrittivo e possibilmente solo nel contesto di sperimentazione.
Effetti collaterali sotto TKI
Da un lato, la maggior parte dei pazienti trae notevoli benefici dai TKI; dall’altro, gli effetti collaterali sono stati messi maggiormente in evidenza proprio grazie alla sopravvivenza a lungo termine che è stata raggiunta. Chi deve essere trattato con questi agenti per tutta la vita non è interessato solo all’efficacia, ma anche alla tolleranza.
Nel complesso, i TKI hanno un profilo di sicurezza relativamente buono nella pratica clinica, in quanto, sebbene si verifichino molti effetti collaterali da lievi a moderati, questi sono solitamente limitati all’inizio della terapia e possono essere ben controllati in seguito o addirittura risolversi spontaneamente. Attualmente, tuttavia, le domande sulla sicurezza a lungo termine sono ancora aperte, soprattutto per quanto riguarda le nuove generazioni di TKI. Ad esempio, è stato recentemente dimostrato che in alcuni casi questi nuovi agenti esercitano effetti negativi e irreversibili su organi come il cuore e i polmoni, soprattutto in presenza di comorbilità. La selezione del TKI giusto richiede quindi un attento esame dei parametri della malattia, del paziente e del farmaco.
Fonte: Annali di Ematologia 2015; 94(2).
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(5): 22-24
