Diagnostica sensibile al genere in cardiologia

Fino ad oggi, le donne lottano per l’uguaglianza legale e sociale del sesso femminile. In medicina, tuttavia, la parità di trattamento orientata agli uomini può avere conseguenze negative per le donne. Soprattutto per quanto riguarda gli aspetti sensibili al genere, come la valutazione del rischio, la diagnosi e la terapia di vari quadri clinici legati al cuore, gli esperti sostengono un’assistenza specifica per il genere.

Il cuore femminile non è solo una versione ridotta del cuore maschile. Utilizzando criteri diagnostici simili per il cuore delle donne e degli uomini, spesso le malattie cardiache non vengono notate nelle donne e vengono diagnosticate più tardi e con sintomi più gravi rispetto agli uomini. Studi recenti suggeriscono che ciò è dovuto almeno in parte alla mancanza di criteri diagnostici specifici per il genere. Sebbene sia noto che il cuore femminile è più piccolo di quello maschile, si è a lungo ignorato che ha anche un’architettura microstrutturale diversa. Questo ha effetti gravi su una serie di parametri cardiaci [2].

Differenze di genere nella struttura e nella funzione cardiaca

Il cuore di un essere umano adulto ha le dimensioni di un pugno e pesa circa 300 grammi. Sebbene le dimensioni del cuore umano siano spesso indicate come valori fissi, le sue dimensioni e il suo peso non sono costanti nel corso della vita, né sono simili nelle donne e negli uomini, spiega il Dott. Pascal Bauer, Ospedale Universitario di Giessen e Marburg GmbH Clinica Medica I – Cardiologia e Angiologia Giessen [1]. Alla nascita, il cuore umano ha meno di un decimo della massa massima di un adulto. Con l’aumentare dell’età, il numero totale di cellule del muscolo cardiaco rimane invariato, ma le cellule stesse aumentano di volume. Questo permette al cuore di crescere. In media, la massa del cuore femminile adulto è compresa tra 230 e 280 g ed è circa il 26% più leggera del cuore maschile, che pesa tra 280 e 340 g. Con una scala isometrica del -26%, lo spessore della parete femminile e i diametri ventricolare e atriale sarebbero circa (1,00-0,26)1/3 = 0,90 volte quelli delle loro controparti maschili, il che significa che sarebbero più piccoli del -9,0%. Sia nelle donne che negli uomini, la massa del cuore continua ad aumentare con l’età. Nelle persone anziane, il cuore delle donne, con una massa media di 388 g, è più piccolo di circa il -4% rispetto al cuore degli uomini, con una massa media di 405 g [2].

Tuttavia, il cuore femminile e quello maschile non differiscono solo per massa e dimensioni, ma presentano anche una moltitudine di differenze funzionali, strutturali, genetiche e ormonali: ad esempio, le donne hanno una frequenza cardiaca a riposo più elevata rispetto agli uomini, il loro cuore impiega più tempo dalla contrazione al rilassamento. Ciò è dovuto all’effetto del testosterone durante la ripolarizzazione ventricolare e può essere osservato da intervalli QT più lunghi nell’elettrocardiogramma. Questo mette le donne a maggior rischio di aritmie indotte dai farmaci. Ci sono prove crescenti che sia il progesterone che il testosterone proteggono dalle aritmie cardiache, mentre gli estrogeni possono aumentare la suscettibilità alle aritmie. Da una prospettiva funzionale, gli ormoni sessuali sono coinvolti nella regolazione dell’omeostasi del calcio, portando a differenze di sesso nel percorso di accoppiamento eccitazione-contrazione del cuore. In termini di funzione cardiaca autonoma, le donne hanno un maggiore controllo vagale sulla reattività simpatica per la funzione cardiaca rispetto agli uomini. Il metabolismo miocardico è direttamente correlato alla funzione cardiaca; esistono differenze di sesso nel consumo di ossigeno del miocardio e nell’utilizzo del glucosio. È stato dimostrato che gli estrogeni riducono l’utilizzo del glucosio, il che significa che l’ossidazione degli acidi grassi è maggiormente responsabile della produzione di energia nelle donne rispetto agli uomini [2].

Ecocardiografia – Valori normali specifici per genere

A differenza del cuore maschile, quello femminile ha una gittata cardiaca minore. Con volumi end-diastolici ed end-sistolici di 124 e 53,53 ml, il cuore femminile ha un volume di ictus di 69,32 ml, che è del 23% più piccolo rispetto al cuore maschile con volumi end-diastolici ed end-sistolici di 168,35 e 78,60 ml e un volume di ictus di 89,75 ml. È interessante notare che il cuore femminile cerca di compensare questa differenza con una frequenza cardiaca più alta del 6%, pari a 79,1 battiti al minuto, rispetto al cuore maschile con 74,3 battiti al minuto. Tuttavia, la gittata cardiaca rimane costantemente inferiore nelle donne rispetto agli uomini, 5,6 contro 6,7 L/min (-16%) e 4,6 contro 5,9 L/min (-22%). Tuttavia, il cuore femminile con 0,126 L/[kg-min] ha un valore superiore del 21% rispetto al cuore maschile con 0,104 L/[kg-min], quando viene scalato con la massa corporea magra femminile e maschile di 36,5 kg e 56,7 kg, rispettivamente (Tabella 1) [2].

Inoltre, il cuore femminile ha una contrattilità superiore del 10-14% rispetto a quello maschile. La maggior parte delle deformazioni riportate nel cuore femminile sono significativamente maggiori, con deformazioni circonferenziali di +11 e +10% e deformazioni longitudinali di +14 e +13% nei ventricoli sinistro e destro, rispettivamente. I tassi di deformazione sono più difficili da misurare e le differenze di sesso variano da +13 a +49%, ma tutti i tassi di deformazione femminili sono costantemente superiori a quelli maschili. I valori riportati nel Tabelle 1 e 2 possono essere correlati da un semplice calcolo a ritroso dell’emisfero: Sulla base dei volumi end-diastolici ed end-sistolici del ventricolo sinistro riportati di 168,35 e 78,6 ml per il cuore maschile e di 124 e 53,53 ml per il cuore femminile in Tabella 1, questa stima prevederebbe dilatazioni ventricolari sinistre maschili e femminili di -22 e -24%, rispettivamente, e una differenza tra dilatazioni sinistre femminili e maschili di +9%. Questa stima è coerente con le differenze misurate in vivo di +11% in direzione circonferenziale e +14% in direzione longitudinale nella Tabella 2 [2].

Inoltre, il cuore femminile ha una frazione di eiezione maggiore rispetto al cuore maschile. Il volume end-diastolico di donne e uomini differisce di -26 e -23% nei ventricoli sinistro e destro, rispettivamente, il che è coerente con la differenza di massa cardiaca totale femminile e maschile di -26%. Allo stesso tempo, il volume endosistolico delle donne e degli uomini differisce di -32 e -35% per i ventricoli sinistro e destro, rispettivamente. Queste cifre indicano che il cuore sistolico femminile è sproporzionatamente più piccolo di quello maschile. Queste differenze di volume determinano una frazione di eiezione maggiore, pari a +7 e +11% per i ventricoli sinistro e destro delle donne rispetto agli uomini [2].

Diagnosi ECG – differenze specifiche di genere

Le differenze anatomiche tra pazienti di sesso maschile e femminile rappresentano non di rado delle sfide per il posizionamento degli elettrodi e l’acquisizione accurata dell’ECG. Purtroppo, gli errori di posizionamento anatomico degli elettrodi ECG sono comuni e hanno un impatto considerevole sulla diagnosi clinica, spiega il Prof. Dr. Carsten Jungbauer, Clinica dell’Ospedale Universitario di Regensburg e Policlinico di Medicina Interna II, Cardiologia di Regensburg (D) [3].

Le cause dell’errato posizionamento includono fattori modificabili e non modificabili del paziente, come l’habitus corporeo, la posizione del corpo, la mancanza di consapevolezza anatomica, la mancanza di fiducia, la competenza o persino l’eccesso di fiducia. Solo il 50% degli infermieri e <20% dei cardiologi posizionano correttamente le derivazioni precordiali V1 e V2 [4]. Le linee guida e le raccomandazioni della SCST (Society for Cardiological Science and Technology) affermano che gli elettrodi V4, V5 e V6 devono essere posizionati sotto il seno nelle donne quando il tessuto mammario copre le posizioni anatomiche corrette (Fig. 1) [5,6]. È necessaria anche una certa dose di cautela e tatto quando si solleva il seno per posizionare gli elettrodi [6]. Il seno deve essere sollevato solo con il dorso della mano. In uno studio condotto, è emerso che il 52% delle donne preferiva che gli elettrodi fossero posizionati sul tessuto mammario, in quanto lo ritenevano meno invasivo, il 38% era indifferente e il 10% preferiva il posizionamento sotto il seno [5].

Nozioni di base dell’ECG – uomo vs donna

Il complesso QRS (complesso ventricolare) è caratterizzato da una certa variabilità. La Tabella 3 [7] mostra le differenze tra i sessi, nonché le differenze legate all’età e le differenze tra le etnie. Inoltre, un’attenta osservazione dei singoli valori mostra una durata del QRS continua <100 ms. Nella pratica clinica, una durata del QRS di >120 ms è piuttosto anormale negli uomini e nelle donne. Anche l’ampiezza del complesso QRS mostra differenze di genere. Gli uomini mostrano valori significativamente più alti nell’ampiezza media di V2, che diminuiscono con l’età. Mentre per le donne, i valori rimangono relativamente costanti. Questo corrisponde alla massa ventricolare sinistra (indice di massa LV), che diminuisce con l’età negli uomini ma rimane costante nelle donne [7].

I sollevamenti ST-stretch mostrano un quadro comparabile per quanto riguarda le differenze di genere. Anche in questo caso, si osserva una diminuzione con l’età negli uomini, mentre i valori nelle donne rimangono relativamente costanti [7]. Questo si riflette anche nelle linee guida sull’infarto miocardico con innalzamento del segmento ST. Nel corretto contesto clinico, l’innalzamento del segmento ST (misurato al punto J) è considerato indicativo di un’occlusione coronarica acuta nei seguenti casi: almeno due derivazioni contigue con innalzamento del segmento ST ≥2,5 mm negli uomini <40 Jahre und ≥2 mm bei Männern>40 anni. Nelle donne, ≥1,5 mm nelle derivazioni V2-V3 e/o ≥1 mm nelle altre derivazioni (in assenza di ipertrofia ventricolare sinistra o blocco del fascio sinistro) [8].

Il prolungamento del tempo QT è solitamente associato a ipokaliemia, ipocalcemia o farmaci (ad esempio, antibiotici). La differenza media tra uomini e donne è di 10 ms. Il limite superiore del QTc nella norma è di 460 ms nelle donne e 450 ms negli uomini [7]. Ciò si riflette anche nelle linee guida, dove gli uomini ottengono un punto nel calcolatore QT se il tempo QT è compreso tra 450-460 ms [7]. È interessante notare che il prolungamento con un farmaco antiaritmico di classe III nelle donne è associato ai livelli di progesterone durante il ciclo mestruale. Molte donne sono quindi predisposte a un rischio di aritmia più elevato durante le mestruazioni e la fase di ovulazione rispetto alla fase luteale [9].

Adattamenti specifici per genere nelle malattie cardiovascolari

Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che le donne costituiscono la maggior parte dei pazienti con HFpEF (insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata) e che il sesso femminile è uno dei più forti differenziatori tra HFpEF e insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF). La frazione di eiezione LV (EF) aumenta con l’età in entrambi i sessi, anche se questo fenomeno è più pronunciato nelle donne. Tuttavia, nonostante la loro EF complessiva più elevata, le donne mostrano una maggiore riduzione della velocità di contrazione sistolica longitudinale con l’età. A livello cellulare, il numero di cardiomiociti alla nascita è simile tra i sessi, ma nelle femmine che invecchiano c’è una diminuzione relativamente minore del numero e della massa dei cardiomiociti e una minore tendenza all’ipertrofia dei cardiomiociti e al rimodellamento eccentrico del LV rispetto ai maschi [10].

L’invecchiamento cardiaco predispone le donne anziane all’HFpEF, in quanto il rimodellamento concentrico dell’LV e la disfunzione diastolica sono segni distintivi dell’HFpEF e sono più pronunciati nelle donne con HFpEF rispetto agli uomini con HFpEF. Durante lo sforzo, un aumento dell’elasticità diastolica LV nelle donne rispetto agli uomini, insieme a una ridotta riserva cronotropa e contrattile, contribuisce all’intolleranza all’esercizio, una caratteristica clinica chiave dell’HFpEF. In particolare, la dimensione più piccola della camera LV nelle donne significa che esse dipendono maggiormente dall’aumento della frequenza cardiaca per soddisfare le richieste di gittata cardiaca dell’esercizio; pertanto, l’incompetenza cronotropa può contribuire maggiormente alla riduzione del consumo massimo di ossigeno nelle donne con HFpEF rispetto agli uomini [10].

L’ipertensione polmonare (PH) è una delle principali caratteristiche fisiopatologiche e cliniche dell’HFpEF. Sebbene l’aumento delle pressioni di riempimento LV e delle pressioni LA sia fondamentale per la causa della PH nell’HFpEF, è probabile che ci siano altri fattori precipitanti che influenzano la circolazione polmonare, soprattutto nelle donne. La PH combinata pre e post-capillare si sviluppa in un sottogruppo di pazienti con HFpEF ed è favorita dall’avanzare dell’età e dalla cardiopatia valvolare, in particolare dal rigurgito mitralico, che è più comune nelle donne. Le donne sono anche più suscettibili all’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica con aumento della vasocostrizione polmonare e rimodellamento intrinseco dell’arteria polmonare, che colpisce quattro volte più donne che uomini. Questo potrebbe indicare differenze di genere nel rimodellamento e nella reattività vascolare polmonare [10].

Questa associazione tra funzione vascolare polmonare, donne e HFpEF è evidenziata in uno studio che ha rilevato che l’82% dei pazienti con HFpEF e PH era di sesso femminile, rispetto al 58% dei pazienti senza PH. La fisiopatologia sottostante è complessa. Durante il carico rapido di soluzione salina, c’è un aumento maggiore della pressione del cuneo capillare polmonare nelle donne anziane rispetto agli uomini, che è associato a un aumento maggiore della pressione atriale destra, il che può indicare una funzione diastolica atriale sinistra relativamente compromessa e una maggiore restrizione pericardica nelle donne. È interessante notare che la pendenza del rapporto tra la pressione media dell’arteria polmonare e il volume di soluzione fisiologica infusa è più ripida sia nelle donne giovani che in quelle più anziane, suggerendo una riserva inferiore per la dilatazione mediata dal flusso dell’arteria polmonare rispetto agli uomini [10].

L’ipertensione è più comune nelle donne con insufficienza cardiaca (HF) rispetto ai maschi, rispettivamente 50% e 40%. Inoltre, la pressione alta aumenta il rischio di HF nelle donne di tre volte rispetto a due volte negli uomini. Questo potrebbe essere spiegato da un indice di aumento più elevato tra la pressione arteriosa periferica e centrale nelle donne rispetto agli uomini, che contribuisce a un danno maggiore agli organi finali, compresa l’ipertrofia LV. Una correlazione diretta tra l’indice di aumento carotideo e la disfunzione diastolica si osserva nelle donne ma non negli uomini. Le donne si adattano in modo diverso al sovraccarico di pressione rispetto agli uomini, con un rimodellamento più pronunciato di natura concentrica piuttosto che eccentrica e una risposta più profonda all’ipertensione e all’obesità rispetto agli uomini [10].

Malattia coronarica: sebbene gli uomini abbiano maggiori probabilità di avere lesioni coronariche ostruttive, le donne sono più inclini a disfunzioni microvascolari ed endoteliali, pareti arteriose più spesse con malattia coronarica non ostruttiva e spasmo vascolare. I tassi più elevati di angina dovuti alla disfunzione microvascolare coronarica nelle donne portano all’ipertrofia e alla fibrosi. I dati recenti dello studioAtherosclerosis Risk in Communities (ARIC) hanno dimostrato che la caratterizzazione della microvasculatura retinica mediante fotografia della retina aggiunge valore alle attuali linee guida pratiche nella previsione di eventi di malattia coronarica nelle donne, ma non negli uomini. È stato dimostrato che la rarefazione microvascolare e l’ischemia svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia dell’HFpEF [10].

Aritmie cardiache: La Figura 2 [11] mostra che le tachicardie da rientro atrioventricolare sono più comuni negli uomini, mentre le tachicardie da rientro del nodo AV sono più probabili nelle donne. Guardando alle aritmie ventricolari idiopatiche, le donne hanno maggiori probabilità di avere un tratto di efflusso ventricolare destro di aritmie ventricolari, mentre gli uomini hanno maggiori probabilità di avere un tratto di efflusso ventricolare sinistro di aritmie ventricolari o aritmie ventricolari provenienti dalla profondità del ventricolo sinistro. I sintomi e la frequenza delle aritmie nelle donne dipendono dal ciclo mestruale. Le donne hanno anche un rischio più elevato di non essere servite con un ICD, un rischio più elevato di eventi maligni nella sindrome del QT lungo in età adulta e un’incidenza più elevata di disaccoppiamento, mentre gli uomini hanno maggiori probabilità di sviluppare una fibrillazione ventricolare [11].

Fibrillazione atriale: Le donne hanno un indice di volume LA più grande e un’efficienza LA più bassa nella fibrillazione atriale rispetto agli uomini. Inoltre, la fibrillazione atriale sembra aumentare il rischio di HF nelle donne. È più probabile che soffrano di palpitazioni e di ansia, oltre che di pressione alta, di malattie cardiache valvolari e di punteggi più bassi di qualità della vita. In un’ analisi dello studio TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function HF With an Aldosterone Antagonist Trial), la fibrillazione atriale è stata associata a un rischio maggiore di ospedalizzazione nelle donne rispetto agli uomini con HFpEF, suggerendo che la fibrillazione atriale svolge un ruolo maggiore nelle donne con HFpEF [10]. Le donne che ricevono la diagnosi più tardi nel corso della malattia hanno meno probabilità di essere indirizzate a centri o cliniche specializzate. Il sesso femminile è anche associato a un rischio più elevato di eventi tromboembolici e le donne continuano ad avere un tasso di recidiva più alto dopo l’isolamento della vena polmonare con un maggior numero di complicazioni [11].

Congresso: 89a Conferenza annuale della DGK

Letteratura:

1. Bauer P: Geschlechterunterschiede in der ECHO-Diagnostik. 89. Jahrestagung der DGK, 12.04.2023, Sitzung: Geschlechtersensible Diagnostik in der Kardiologie.
2. St. Pierre SR, et al: Sex Matters: un confronto completo dei cuori femminili e maschili. Front. Physiol 2022, https://doi.org/10.3389/fphys.2022.831179.
3. Jungbauer C: Geschlechterunterschiede in der EKG-Diagnostik. 89. Jahrestagung der DGK, 12.04.2023, Sitzung: Geschlechtersensible Diagnostik in der Kardiologie.
4. Khunti K: Accurate interpretation of the 12-lead ECG electrode placement: A systematic review. Health Educ J 2014; 73(5): 610-623.
5. Hadjiantoni A, et al: Il corretto posizionamento anatomico degli elettrodi dell’elettrocardiogramma (ECG) è essenziale per la diagnosi in ambito clinico: una revisione sistematica? Cardiologia e Medicina Cardiovascolare 5 (2021): 182-200.
6. Campbell B, et al: Linee guida cliniche per consenso: Registrazione di un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni. Un metodo approvato dalla Society for Cardiological Science and Technology (SCST) 2017.
7. Kerkhof PLM, Miller VM: Sex-Specific Analysis of Cardiovascular Function Preface. In SEX-SPECIFIC ANALYSIS OF CARDIOVASCULAR FUNCTION, 2018 (Vol. 1065, pp. VII–VIII). (Advances in Experimental Medicine and Biology).
8. Ibanez B, et al: 2017 ESC Guidelines for the mana­gement of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, Volume 39, Issue 2, 07 January 2018, Pages 119–177,
   https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.
9. Zeppenfeld K, et al.: 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: Developed by the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal, Volume 43, Issue 40, 21 October 2022, Pages 3997–4126, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac262.
10. Beale AL, et al.: Sex Differences in Cardiovascular Pathophysiology. Why Women Are Overrepresented in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation 2018, https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034271.
11. Ehdaie A, et al.: Sex Differences in Cardiac Arrhyth­mias: Clinical and Research Implications. Circ Arrhythm Electrophysiol 2018; doi: 10.1161/CIRCEP.117.005680.

CARDIOVASC 2023; 22(2): 26–30