La terapia dell’emofilia A acquisita comprende principalmente la gestione del sanguinamento e l’eradicazione degli inibitori. Inoltre, c’è ancora molto lavoro educativo da fare su questa malattia rara. La forma congenita, invece, è più conosciuta. Attualmente ci sono nuovi sviluppi terapeutici in questo ambito. Cosa ci riserva il futuro?
L’emofilia A acquisita (AHA), con 1,5 casi per milione di abitanti/anno, è un’emergenza rara ma pericolosa, con un’elevata morbilità e mortalità e quindi una grande rilevanza diagnostica e terapeutica, afferma Françoise Boehlen, MD, HUG Ginevra. A differenza della forma congenita, nella forma acquisita, gli inibitori neutralizzanti (per lo più IgG) sono prodotti spontaneamente nel corso di una malattia autoimmune, che hanno come bersaglio il fattore VIII di coagulazione endogeno (FVIII) – prevalentemente nel dominio C2, più raramente nel dominio A2. Lo sviluppo di autoanticorpi può verificarsi a causa di un sistema immunitario fuori controllo associato a malattie reumatologiche, infiammatorie intestinali e altre malattie autoimmuni, nonché a tumori e infezioni gravi o alla gravidanza. Tuttavia, la forma idiopatica è la più comune. Si sospetta un’interazione tra fattori genetici e ambientali. La popolazione anziana è prevalentemente colpita.
Questo dovrebbe essere preso in considerazione in qualsiasi caso di insorgenza acuta o recente di sintomi di emorragia spontanea (grave in due terzi dei casi) in pazienti anziane o in fase peri- e post-partum. Le emorragie si presentano prevalentemente a livello sottocutaneo, ma anche come emorragie muscolari e gastrointestinali, meno frequentemente urogenitali, retroperitoneali e intracraniche. Dal punto di vista del laboratorio, un PTT (tempo di tromboplastina parziale) attivato prolungato, che tra l’altro può verificarsi in circa il 5% in isolamento senza emorragie, indica una possibile inibizione del fattore VIII – anche se devono essere escluse altre cause. Questo è corroborato da un esperimento di somministrazione di fattori/scambio di plasma (cioè si aggiunge plasma normale al plasma del paziente e si osserva l’effetto sull’aPTT), confermato o meno. infine, quantificato attraverso il test dell’anticorpo (quantità di inibitore nel sangue in unità Bethesda).
La gestione dell’AHA si basa su quattro principi fondamentali
Un aggiornamento sulle prove e sulla terapia è stato recentemente fornito da Kruse-Jarres e colleghi [1]. Quattro principi fondamentali costituiscono la gestione della malattia rara:
Prevenzione del sanguinamento: Educare gli operatori sanitari e i pazienti, prevenire i traumi e i trattamenti invasivi non necessari, evitare le iniezioni intramuscolari, le punture intra-arteriose e traumatiche, l’aspirina, i FANS e gli anticoagulanti.
Controllo dell’emorragia: se l’emorragia è attiva, il trattamento deve essere iniziato indipendentemente dal titolo dell’inibitore e dall’attività residua del FVIII. La terapia di prima linea dell’emostasi consiste attualmente nel fattore VIIa ricombinante attivato della coagulazione (NovoSeven®) o nei concentrati di complesso protrombinico attivato (FEIBA®) con attività di bypass dell’inibitore del fattore VIII. Si può ipotizzare un’efficacia simile in termini di controllo dell’emorragia, superiore al 90%, anche se non esistono confronti diretti testa a testa. La scelta viene quindi fatta in base alla disponibilità e all’esperienza locale, alla risposta precedente dei pazienti e alle considerazioni economiche. Purtroppo, attualmente non sono stati stabiliti dei saggi di laboratorio chiari per monitorare l’effetto emostatico, oltre alla valutazione clinica. Esiste anche un rischio potenziale di trombosi arteriosa e/o venosa.
In alternativa, o in assenza di disponibilità e di titoli di inibitori profondi, si possono utilizzare la desmopressina e i sostituti, come i concentrati di fattore VIII umano o anche Obizur®, un fattore VIII ricombinante senza la sequenza porcina del dominio B (rpFVIII) [2]. Quest’ultima sostanza sostituisce anche il componente mancante e provoca livelli misurabili di FVIII ed emostasi nell’AHA – anche con titoli elevati di inibitori. Il test di coagulazione a uno stadio per il fattore VIII è consigliato per il monitoraggio. In termini di sicurezza, occorre considerare gli inibitori (de novo) del rpFVIII e i livelli di FVIII talvolta molto elevati in alcuni pazienti. Tuttavia, eventi trombotici, reazioni allergiche, trombocitopenie o altri effetti collaterali gravi non si sono verificati nei 28 pazienti AHA studiati.
Sradicamento dell’inibitore: poiché la remissione spontanea è possibile ma imprevedibile e la mortalità può essere ridotta dalla terapia immunosoppressiva, tale terapia dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti adulti con AHA. In prima linea, si possono prendere in considerazione i corticosteroidi da soli o con ciclofosfamide/rituximab (quest’ultimo non è raccomandato come monotrattamento iniziale, a meno che non esistano controindicazioni). Una remissione completa e stabile, ossia nessun livello di inibitore rilevabile, FVIII a >70 UI/dl e l’interruzione dell’immunoterapia, viene raggiunta nel 48%, 70% e 59% secondo i dati del registro [3] nell’ordine sopra indicato, con regimi di rituximab che apparentemente richiedono un tempo leggermente più lungo per raggiungere la remissione. Non c’è stata alcuna differenza nella sopravvivenza a lungo termine. Le complicazioni, soprattutto sotto forma di infezioni, rappresentano un rischio di aumento della mortalità in questa popolazione anziana e fragile. In modo prospettico, un approccio graduale con i soli corticosteroidi e l’aggiunta di ciclofosfamide/rituximab quando necessario o secondo necessità ha portato a una riduzione del numero di pazienti. Il mancato raggiungimento della remissione ha portato infine a un tasso del 61% di pazienti con remissione completa dopo una mediana di 79 giorni. Un’attività del FVIII particolarmente bassa al basale (<1 UI/dl) ha influenzato negativamente la remissione e la durata della remissione, nonché la sopravvivenza [4]. I pazienti con autoanticorpi IgA contro il FVIII, ma anche quelli con la sola terapia corticosteroidea, sembrano essere più colpiti dalle ricadute.
Trattamento della malattia/condizione di base: Tra i suddetti fattori che possono essere associati all’AHA, la gravidanza rappresenta circa un decimo dei casi, spesso nella prima gravidanza (le recidive nella seconda gravidanza sono poi relativamente rare), e i sintomi possono ancora manifestarsi da giorni a mesi dopo il parto. La prognosi è buona e il tasso di remissioni spontanee è relativamente alto, oltre il 60%. Tuttavia, anche in caso di AHA durante la gravidanza, la terapia con i soli corticosteroidi dovrebbe essere presa in considerazione per prevenire il potenziale danno dell’emorragia per la madre e il bambino.
Emicizumab – nuova sostanza all’orizzonte
Attualmente non è chiaro quale posto avranno i nuovi agenti emostatici come emicizumab, fitusiran ecc. nello spettro terapeutico dell’AHA in futuro. La Prof. Dr. med. Manuela Albisetti dell’Ospedale Pediatrico Universitario di Zurigo ha approfondito il loro ruolo nell’emofilia congenita. Il trattamento ha fatto grandi progressi negli ultimi decenni: dai crioprecipitati negli anni ’60 ai primi concentrati di fattori derivati dal plasma umano, fino agli attuali prodotti geneticamente modificati, cosiddetti ricombinanti (anche a lunga durata d’azione). Le ripetute infusioni i.v., l’immunogenicità, cioè la formazione di corpi inibitori (nel 30% circa dei casi di emofilia A grave – con i suddetti concentrati a lunga durata d’azione, tuttavia, non è più un problema, almeno nei pazienti trattati in precedenza), e l’induzione della tolleranza immunitaria con un tasso di fallimento del 20% circa e i costi corrispondenti rappresentano dei limiti dell’attuale trattamento dell’emofilia. Gli approcci alternativi, come i mimetici del FVIII, l’inibizione degli anticoagulanti fisiologici o la terapia genica, sono quindi di grande interesse per la ricerca. Diversi approcci sono attualmente in fase III di sviluppo clinico o sono già stati approvati in alcuni casi.
Uno dei nuovi agenti più promettenti è l’emicizumab (già approvato negli Stati Uniti e in Europa per la profilassi nei bambini e negli adulti con emofilia A e inibitori; attualmente in fase di revisione presso Swissmedic). Si tratta di un anticorpo bispecifico che sostituisce la funzione dell’FVIII legando i fattori di coagulazione IXa e X. A causa della sua mancanza di omologia strutturale con il FVIII, emicizumab non dovrebbe indurre inibitori contro il FVIII né essere influenzato dalla possibile presenza di tali inibitori. Viene somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana.
Lo studio “open-label” HAVEN 1 [5] ha incluso pazienti di età pari o superiore a dodici anni con emofilia A e inibitori, che in precedenza avevano ricevuto un trattamento episodico (gruppo A e B) o in modo profilattico (gruppo C) aveva ricevuto una preparazione per il bypass. Nell’endpoint primario, il sanguinamento trattato, la profilassi con emicizumab (gruppo A) del gruppo di confronto senza profilassi (gruppo B) come superiore: Con il principio attivo, si è verificato un totale di 2,9 eventi di questo tipo all’anno, rispetto ai 23,3 senza, il che corrisponde a una differenza significativa dell’87% (p<0,001). I risultati sono stati coerenti tra i diversi sottogruppi – così come negli endpoint secondari come il sanguinamento spontaneo o l’emorragia articolare. Il 63% contro il 6% non ha avuto alcun sanguinamento corrispondente durante il periodo di studio. L’emicizumab è stato anche significativamente migliore rispetto alla profilassi con preparati di bypass (gruppo C) (riduzione del 79% del tasso di sanguinamento, p<0,001). Gli eventi avversi sono principalmente reazioni nel sito di iniezione. Gli anticorpi contro il principio attivo non si sono formati in nessun paziente. Le microangiopatie trombotiche sono state osservate in tre pazienti che erano stati precedentemente trattati con alte dosi cumulative di aPCC per diversi giorni (a causa di emorragie da sfondamento). Dopo un arresto del PCC, la situazione è migliorata rapidamente. Altri due pazienti hanno sofferto di eventi trombotici.
I risultati di HAVEN 2 con i bambini sotto i dodici anni non sono ancora stati pubblicati, ma sono stati presentati al Congresso ISTH di Berlino 2017. Il tasso medio annuo di emorragie trattate in questo caso è stato di 0,4, con quasi il 95% dei partecipanti che non ha manifestato alcuna emorragia (tempo di osservazione mediano 12 settimane). Anche in questo caso, c’è stata una riduzione sostanziale del sanguinamento con emicizumab rispetto alla profilassi con bypass. In tutti i casi, i tassi con l’anticorpo bispecifico tendevano a 0. Tromboembolismo o microangiopatie trombotiche erano poco osservabili come gli anticorpi contro il principio attivo.
“In generale, i nuovi approcci che non si basano sulla sostituzione diretta del fattore mancante sono molto apprezzati, soprattutto per i pazienti inibitori. La domanda è: l’induzione dell’immunotolleranza è ancora necessaria o quale ruolo assumono i nuovi agenti nei pazienti emofilici che non hanno (ancora) sviluppato inibitori? E per quanto riguarda le persone non trattate in precedenza, quali segnali di sicurezza vedremo ancora a lungo termine? Sono tutte domande a cui si dovrà rispondere in futuro”, ha concluso il relatore.
Fonte: Congresso svizzero di oncologia ed ematologia, 27-29 giugno 2018, Zurigo
Letteratura:
- Kruse-Jarres R, et al: Emofilia A acquisita: revisione aggiornata delle prove e della guida al trattamento. Am J Hematol 2017 Jul; 92(7): 695-705.
- Kruse-Jarres R, et al: Efficacia e sicurezza di OBI-1, un fattore VIII anti-emofilico (ricombinante), sequenza porcina, in soggetti con emofilia A acquisita. Emofilia 2015; 21: 162-170.
- Collins P, et al: Immunosoppressione per l’emofilia A acquisita: risultati del Registro Europeo dell’Emofilia Acquisita (EACH2). Sangue 2012 Jul 5; 120(1): 47-55.
- Tiede A, et al.: Fattori prognostici per la remissione e la sopravvivenza nell’emofilia A acquisita (AHA): risultati dello studio GTH-AH 01/2010. Sangue 2015 Feb 12; 125(7): 1091-1097.
- Oldenburg J, et al: Profilassi con Emicizumab nell’emofilia A con inibitori. N Engl J Med 2017 Aug 31; 377(9): 809-818.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(4) – pubblicato il 7.7.18 (anticipato).
