I trattamenti possibili per i sarcomi dei tessuti molli includono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Recentemente, si è cercato di intensificare gli effetti esponendo le cellule tumorali al calore – con successo.
Negli adulti, i sarcomi dei tessuti molli sono rari rispetto ad altri tipi di cancro (complessivamente, rappresentano meno dell’1% di tutti i tumori maligni). La terapia viene pianificata individualmente e dipende, tra l’altro, dalla posizione, dalle dimensioni del sarcoma e dalle metastasi. Le forme localizzate di solito vengono sottoposte a un intervento chirurgico combinato con la radioterapia pre o post-operatoria, e la chemioterapia perioperatoria è anche raccomandata come opzione per i pazienti ad alto rischio.
“Crogiolo” per le cellule tumorali
Negli studi preclinici, ma anche nei primi studi clinici randomizzati, sono stati riscontrati effetti sinergici quando la radioterapia e la chemioterapia sono state combinate con un’esposizione regionale al calore da 40 a 43°C. Il calore non solo uccide le cellule tumorali attraverso la tossicità termica diretta, ma aumenta anche l’effetto dei farmaci o delle cellule tumorali. sensibilizzazione del tessuto alla chemioterapia o alle radiazioni e, infine, induce una risposta immunitaria (antitumorale) attraverso le proteine dello stress e vari altri meccanismi di segnalazione [1].
Un gruppo di ricercatori di Monaco ha dimostrato la fattibilità e l’efficacia della procedura per i sarcomi ad alto rischio già nel 1990 [2]. Passarono molti altri anni. Il primo autore dell’epoca e uno degli scienziati più attivi in questo campo, il Prof. Dr. med. Rolf D. Issels dell’Ospedale Universitario di Monaco, è rimasto sul tema. In collaborazione con centri universitari di Norvegia, Austria e Stati Uniti, oltre a sei ospedali tedeschi sotto la recente guida di Monaco, nel 2010 sono stati presentati per la prima volta i risultati di uno studio randomizzato di fase III che confronta l’ipertermia regionale in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante con la sola chemioterapia [3].
A tale scopo è stato utilizzato il sistema di ipertermia BSD-2000. In un dispositivo reclinabile a forma di anello, l’energia termica ad alta frequenza viene concentrata in modo selettivo sulla regione di trattamento target, in profondità all’interno degli arti, del bacino, dell’addome o del torace. La cosiddetta configurazione phased array raggruppa l’energia di radiazione disponendo i singoli radiatori. Con le antenne phased array si ottiene una forte direttività. Nella posizione del bersaglio, la temperatura aumenta (il tessuto contenente acqua viene riscaldato dall’accoppiamento delle onde elettromagnetiche), mentre il sistema sopprime la radiazione altrove. Il tutto è monitorato e controllato da un computer e da sensori o “termostati”. La temperatura target nello studio era di 42°C (cioè febbre molto alta) nell’arco di un’ora il giorno 1 e 4 di ogni ciclo di chemioterapia.
Dei 341 adulti randomizzati con sarcomi dei tessuti molli localizzati ad alto rischio, quasi tutti sono stati sottoposti a (ri)resezione e ben due terzi per gruppo sono stati sottoposti a radioterapia. In media, i pazienti hanno ricevuto dosi di radiazioni di 53,2 vs. 52,7 Gy. La terapia neoadiuvante consisteva nei due agenti chemioterapici più attivi in questo campo, la doxorubicina e l’ifosfamide. Quest’ultimo funziona in modo più efficace a temperature comprese tra 40,5 e 43°C. Inoltre, è stata somministrata etoposide, che, secondo gli autori, potrebbe essere omessa in futuro, in quanto ha solo una bassa attività nei sarcomi dei tessuti molli. Gli stessi agenti sono stati utilizzati per la terapia post-induzione (sempre con o senza ipertermia) dopo la resezione e/o la radioterapia, a cui circa la metà dei pazienti di ciascun gruppo si è sottoposta completamente (più nel gruppo dell’ipertermia).
Confermata l’efficacia a lungo termine
Nel dicembre 2014, la raccolta dei dati è stata completata. A questo punto, dopo una mediana di oltre undici anni di follow-up, l’aggiunta dell’ipertermia ha ridotto la probabilità di progressione locale o di morte del 35% (HR 0,65; 95% CI 0,49-0,86; p=0,002). Questo era l’endpoint primario. Le curve divergono rapidamente dall’inizio dello studio, ma la progressione precoce è stata efficacemente impedita (Fig. 1). Il rischio di mortalità è stato analogamente migliorato con una riduzione significativa del 27% nel gruppo di studio (in cui sono stati analizzati solo i casi associati alla malattia o al trattamento) – vale a dire da ben sei a circa 15 anni. Dopo cinque anni, il 62,7% contro il 51,3% e dopo dieci anni il 52,6% contro il 42,7% delle persone trattate era vivo. Nove pazienti dovevano essere trattati con l’ipertermia per salvarne uno dalla morte in cinque anni (Number Needed to Treat).
I risultati a lungo termine [4] confermano la valutazione iniziale effettuata nel 2010. A quel tempo, l’endpoint primario aveva dimostrato una riduzione del rischio di oltre il 40% e un beneficio di sopravvivenza in coloro che avevano completato la chemioterapia di induzione con l’ipertermia. Il 28,8% contro il 12,7% ha risposto al rispettivo trattamento. La sperimentazione è stata più efficace per i sarcomi retroperitoneali e addominali (non dell’estremità).
Sicurezza accettabile
In termini di sicurezza, i risultati della strategia di trattamento combinato sono stati contrastanti. Gli autori hanno parlato di una “tossicità moderata”, e in generale il trattamento poteva essere eseguito in modo sicuro. La terapia comparativa rappresenta già un onere per i pazienti, che viene aumentato solo in misura limitata dall’ipertermia. Se c’è stato un decesso associato al trattamento con la sola chemioterapia, ce ne sono stati due con l’ipertermia simultanea. Le leucopenie gravi erano significativamente più frequenti; le trombocitopenie sono state riscontrate anche nel 17% contro il 13,8% dei casi (forse a causa del co-trattamento termico del midollo osseo, soprattutto nei tumori addominali o pelvici di grandi dimensioni). I pazienti potrebbero essere stati più suscettibili a tali effetti della chemioterapia a causa del calore. Ci sono stati anche vari effetti collaterali specifici, come il dolore e vari gradi di ustioni cutanee. La pressione esercitata dai ‘cuscini’ di silicone/acqua che circondano il paziente nell’applicatore (e che hanno lo scopo di indirizzare le onde all’area di copertura) è risultata talvolta scomoda e potrebbe aver favorito il vomito e la neurotossicità locale in alcuni casi, soprattutto nei pazienti dopo un intervento chirurgico e la radioterapia.
Resta da chiedersi se il bilancio rischio-beneficio dell’approccio terapeutico sia positivo anche nei pazienti con un rischio inferiore. L’ipertermia è anche attualmente in fase di sperimentazione in un ampio studio di fase III sui carcinomi pancreatici resecati.
Letteratura:
- Issels RD: L’ipertermia si aggiunge alla chemioterapia. Eur J Cancer 2008 Nov; 44(17): 2546-2554.
- Issels RD, et al: Ifosfamide più etoposide in combinazione con l’ipertermia regionale nei pazienti con sarcomi localmente avanzati: uno studio di fase II. J Clin Oncol 1990; 8(11): 1818-1829.
- Issels RD, et al: Chemioterapia neoadiuvante da sola o con ipertermia regionale per il sarcoma dei tessuti molli localizzato ad alto rischio: studio multicentrico randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2010 Jun; 11(6): 561-570.
- Issels RD, et al: Effetto della chemioterapia neoadiuvante più ipertermia regionale sugli esiti a lungo termine dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli localizzato ad alto rischio. Lo studio clinico randomizzato EORTC 62961-ESHO 95. JAMA Oncol 2018. DOI:10.1001/jamaoncol.2017.4996 [Epub ahead of Print].
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(3): 5-6.
