DORIS (Definition of Remission in SLE) e LLDAS (Lupus Low Disease Activity State) sono parametri consolidati per misurare la remissione nel lupus eritematoso sistemico (SLE), ma la loro fattibilità e validità non sono ancora state studiate nei pazienti con attività e gravità della malattia moderate o elevate. I ricercatori greci hanno ora assunto questo compito.
DORIS o LLDAS sono associati a un miglioramento della qualità di vita correlata alla salute, che è stato confermato anche in studi controllati randomizzati (RCT). Sulla base di questi risultati, l’Alleanza Europea delle Associazioni per la Reumatologia (EULAR) ha raccomandato che la terapia del LES sia progettata con l’obiettivo di raggiungere entrambi i parametri.
Tuttavia, la fattibilità e la generalizzabilità degli obiettivi di trattamento in diversi scenari clinici si sono dimostrate problematiche: Con poche eccezioni, gli studi precedenti hanno esaminato le definizioni LLDAS e DORIS in coorti di LES non selezionate, senza criteri espliciti per l’attività della malattia. Questo può aver portato a un pregiudizio nei risultati, in quanto i pazienti con un decorso di malattia più lieve hanno maggiori probabilità di raggiungere i valori target e hanno complessivamente esiti migliori a lungo termine.
La dottoressa Sofia Pitsigavdaki del Dipartimento di Reumatologia e Immunologia Clinica della Scuola di Medicina dell’Università di Creta a Heraklion, in Grecia, e i suoi colleghi hanno condotto uno studio che includeva pazienti affetti da LES con attività di malattia da moderata a grave, osservati in più visite consecutive per una media di cinque anni [1]. Oltre ad analizzare il raggiungimento della remissione (DORIS) e della bassa attività di malattia (LLDAS) – era possibile una sovrapposizione – sono stati utilizzati diversi metodi ad ogni presentazione e cumulativamente nel tempo per determinare l’impatto sullo sviluppo di danni e di ricadute di malattia gravi.
Si concentri sul LES da moderato a grave
Il lavoro si è concentrato sul LES moderato o grave che richiede l’intensificazione della terapia, poiché non è chiaro se le definizioni esistenti di remissione/LLDAS siano fattibili ed efficaci in questo gruppo di pazienti sottorappresentato negli studi precedenti. Questi pazienti di solito iniziano con un’attività di malattia più elevata e sono esposti a più glucocorticoidi, rendendo più difficile il raggiungimento degli obiettivi raccomandati e aumentando il rischio di danni.
In una coorte di 348 pazienti, DORIS e LLDAS sono stati raggiunti almeno una volta durante il follow-up da 215 (61,8%) e 323 (92,8%) individui, rispettivamente. Il tempo mediano alla prima comparsa di DORIS è stato di 15 mesi, mentre la stima corrispondente per la LLDAS è stata di 9 mesi. Un totale di 97 (27,9%) e 193 (55,5%) pazienti hanno trascorso ≥24 mesi in DORIS e LLDAS, rispettivamente.
Questi risultati dimostrano che entrambi gli obiettivi sono raggiungibili nei pazienti con LES attivo da moderato a grave, con una maggiore fattibilità di LLDAS rispetto a DORIS.
Infatti, su 1577 visite LLDAS, 771 (48,9%) soddisfacevano la definizione DORIS (LLDAS+/DORIS+), mentre le restanti 806 (51,1%) non soddisfacevano questa definizione (LLDAS+/DORIS-).
Ciò suggerisce che la LLDAS si sovrappone parzialmente alla DORIS e che una parte dei pazienti può rientrare in un certo stato di bassa o minima – ma non nulla – attività della malattia, secondo gli autori. I pazienti con un’attività più elevata del LES sono solitamente trattati con più glucocorticoidi e tendono a sviluppare danni agli organi e ricadute più frequentemente.
Gli scienziati hanno quindi studiato se le molecole target esistenti hanno un effetto protettivo nella malattia da moderata a grave.
In un’analisi delle singole visite, sia DORIS che LLDAS sono stati associati a un rischio ridotto di nuovi danni agli organi (HR 0,64; 95% CI 0,42-0,97 e HR 0,63; 95% CI 0,46-0,89, rispettivamente) e di ricadute di malattia grave (HR 0,34; 95% CI 0,22-0,51 e HR 0,39; 95% CI 0,29-0,51, rispettivamente) alla visita successiva.
Sia il raggiungimento precoce che tardivo di DORIS e LLDAS sono stati associati a una riduzione del danno d’organo futuro e delle ricadute gravi della malattia, a sostegno della validità e della generalizzabilità dei parametri nel LES moderato/severo, sottolineano i ricercatori.
La LLDAS e il DORIS si sono sovrapposti in circa il 50% delle visite, il che è inferiore alla sovrapposizione di LLDAS e DORIS mostrata negli studi precedenti – probabilmente a causa delle differenze nelle caratteristiche dei pazienti e nella durata del follow-up. Pertanto, rimane incerto se la LLDAS eserciti un effetto protettivo aggiuntivo oltre alla remissione.
Riduzione del rischio di danni agli organi e di ricadute gravi.
Il risultato della loro analisi, secondo cui le visite LLDAS+/DORIS avevano un rischio significativamente più basso di sviluppo successivo di danno d’organo e di ricadute gravi, sembra plausibile, data l’associazione lineare dello SLEDAI e dell’uso di glucocorticoidi con il rischio di esiti avversi come il danno d’organo.
L’effetto protettivo del raggiungimento dell’obiettivo contro i danni agli organi e le ricadute gravi della malattia è stato particolarmente pronunciato nei pazienti con DORIS e LLDAS persistenti per almeno 6 mesi.
Studi con impostazioni e coorti diverse hanno dimostrato che la durata più breve nell’intervallo target associata a una riduzione della progressione del danno può variare da 3 mesi per LLDAS ad almeno 2 anni consecutivi per DORIS e LLDAS.
Questi risultati evidenziano l’importanza di una stabilizzazione prolungata della malattia con modifiche appropriate del trattamento (se necessario) per garantire esiti ottimali a lungo termine nel LES.
DORIS ≥50% e LLDAS ≥60% del tempo cumulativo (rispettivamente ≥24 e ≥36 mesi consecutivi) hanno mostrato la migliore combinazione di prevalenza/sensibilità e specificità per un decorso senza danni(Fig. 1).
Il dottor Pitsigavdaki e colleghi hanno esaminato l’impatto degli obiettivi DORIS e LLDAS definiti dall’esposizione, documentando la loro associazione con una minore incidenza di eventi avversi, ricoveri associati e decessi.
Questo conferma le relazioni precedenti nel LES che mostrano che il raggiungimento prolungato dei due obiettivi può ridurre la mortalità.
L’associazione tra DORIS o LLDAS e il rischio di eventi avversi e/o di ospedalizzazione è nuova e ricorda gli effetti protettivi simili della remissione e della bassa attività della malattia nell’artrite reumatoide. Inoltre, l’osservazione di tassi di DORIS/LLDAS più bassi (con un aumento concomitante di riacutizzazioni della malattia) nei pazienti con malattia mucocutanea e articolare prevalente è coerente con studi precedenti su pazienti bianchi e merita ulteriori discussioni.
Sebbene queste particolari manifestazioni possano essere intrinsecamente difficili da trattare, sono state trattate più comunemente con metotrexato, azatioprina e, in misura minore, leflunomide, belimumab o rituximab.
Gli autori sottolineano che queste correlazioni non rappresentano una prova di causalità e che la scelta di alcuni farmaci potrebbe essere stata influenzata dalle preferenze di medici e pazienti o da intolleranze.
La minore frequenza di DORIS/LLDAS potrebbe anche essere correlata allo strumento SLEDAI, che richiede la completa scomparsa di artrite, eruzione cutanea, ecc. per assegnare un punteggio 0 alle voci corrispondenti.
Tuttavia, la rimozione delle voci relative alla mucosa e all’artrite dallo strumento SLEDAI non avrebbe modificato in modo significativo i risultati del Dr. Pitsigavdaki.
Messaggi da portare a casa
- La remissione (DORIS) e la bassa attività di malattia (LLDAS) sono obiettivi realistici nel LES attivo da moderato a grave, associati a una riduzione del danno irreversibile agli organi e delle ricadute gravi della malattia, sottolineando il loro valore nell’assistenza clinica.
- Almeno 6 mesi di DORIS/LLDAS sostenuto sono sufficienti per la protezione; a livello individuale, un raggiungimento più lungo di questi obiettivi (almeno 24 mesi) ha un’elevata specificità (>80%) per una prognosi priva di danni e protegge da diversi altri esiti avversi, suggerendo che possono essere utili per le strategie treat-to-target e la progettazione di studi clinici.
- Il raggiungimento degli obiettivi al di sopra di specifiche soglie di tempo di osservazione mostra un’elevata specificità per una prognosi favorevole, compresi tassi significativamente più bassi di eventi avversi e di ricoveri ospedalieri, con potenziali implicazioni per l’implementazione del “treat-to-target” e la progettazione di studi clinici.
- Nell’artrite lupica e nelle malattie della mucosa, che sono prevalentemente trattate con agenti convenzionali, vi è una maggiore propensione alla riacutizzazione della malattia e un basso raggiungimento degli obiettivi terapeutici, sottolineando il potenziale beneficio dei nuovi agenti mirati.
Letteratura:
- Pitsigavdaki S, et al: Reumatologia e Immunologia Clinica, Scuola di Medicina dell’Università di Creta, Heraklion, Grecia, Obiettivi pragmatici per il LES moderato/severo e le loro implicazioni per l’assistenza clinica e la progettazione degli studi: un DORIS o un LLDAS sostenuto per almeno 6 mesi è sufficiente, mentre il loro raggiungimento per almeno 24 mesi garantisce un’elevata specificità per la progressione senza danni. Annali delle Malattie Reumatiche 2024; 83: 464-474; doi: 10.1136/ard-2023-224919.
InFo RHEUMATOLOGIE 2024; 6(1): 26-27
