“È sempre una pesatura individuale”.

Per il trattamento della dermatite atopica moderata e grave, sono ora disponibili tre inibitori orali della Janus chinasi, oltre a due biologici somministrati per via sottocutanea. Mentre i primi mirano specificamente a singoli mediatori infiammatori, i secondi bloccano la trasduzione del segnale nella cellula. Non si può rispondere in modo generalizzato a quale opzione terapeutica sia più adatta per un determinato paziente. Le prove scientifiche e i valori empirici servono come base per il processo decisionale. Per questo è sempre centrale tradurre le scoperte nel miglior beneficio clinico possibile per il singolo paziente.

Osservando la patogenesi della dermatite atopica (AD), diventa chiaro che è importante trattare il disturbo della barriera e l’infiammazione, perché questi fattori si influenzano a vicenda, ha spiegato la Prof.ssa Dagmar Simon, MD, Medico Senior, Clinica Universitaria di Dermatologia, Inselspital Bern [1]. Le risposte immunitarie di tipo 2 non solo forniscono il correlato cellulare dell’infiammazione cutanea, ma influenzano anche in modo significativo la disfunzione della barriera e la disbiosi microbica [2,3]. I sintomi tipici della DA sono prurito, pelle secca e lesioni eczematose croniche o ricorrenti in diversi siti di predilezione. Per alcuni pazienti affetti da AD, il solo trattamento topico ^(TCSa, ^TCIb) si rivela insufficiente ed è necessaria una terapia sistemica per ridurre il peso della malattia. Gli immunosoppressori sistemici convenzionali, come la ciclosporina, non sono sempre efficaci e presentano notevoli effetti collaterali negativi, soprattutto nell’uso a lungo termine [4,5].

^a TCS=Corticosteroidi topici
^b TCI=Inibitori topici della calcineurina

Terapeutici innovativi mirati al sistema – l’agonia della scelta

Da alcuni anni sono disponibili biologici e “piccole molecole” per l’MA da moderato a grave, oltre alle terapie sistemiche convenzionali, che presentano diversi spettri di efficacia e profili di sicurezza. (Tab. 1). Per decidere se utilizzare un biologico o un inibitore JAK in un paziente con AD, occorre soppesare diversi vantaggi e svantaggi, ha sottolineato il Prof. Simon [1]. I biologici intervengono nel processo infiammatorio nell’AD prendendo di mira singole citochine (Fig. 1) [15]. Gli inibitori della Janus chinasi (JAK), invece, sono farmaci a piccole molecole che agiscono inibendo la via di segnalazione JAK/STAT (Fig. 2) [15].

Dupilumab è stato il primo biologico nell’area di indicazione dell’AD a ricevere l’approvazione nel 2019, e un altro anticorpo monoclonale, tralokinumab, è disponibile per l’AD da moderato a grave dal 2022 [6]. Mentre dupilumab inibisce la segnalazione dell’IL-4 e dell’IL-13 attraverso l’inibizione dell’IL-4Rα, tralokinumab ha come bersaglio l’IL-13 impedendo il suo legame con l’IL-13Rα1 e l’IL-13Rα2 [7]. Tra gli inibitori JAK, baricitinib (JAK1/2-i) e upadacitinib (JAK1-i) sono disponibili dal 2021, seguiti dall’approvazione di abrocitinib (JAK1-i) nel 2022 [6].

L’eterogeneità dei pazienti con AD richiede diversi criteri di selezione

L’AD mostra una grande eterogeneità nelle caratteristiche cliniche, nella gravità e nel decorso [1]. Inoltre, l’AD è associato a differenze interindividuali nelle comorbidità. Dall’abbondanza di possibili criteri che possono essere utilizzati nella decisione terapeutica, il Prof. Simon ha evidenziato in particolare i seguenti [1].

Comorbilità – prendere due piccioni con una fava: i pazienti con AD hanno una maggiore predisposizione a sviluppare un’altra malattia atopica. L’atopia è una predisposizione geneticamente determinata a reagire al contatto aerogenico, gastrointestinale o cutaneo con sostanze ambientali con un aumento della formazione di IgE. Dupilumab è approvato anche per il trattamento dell’asma e della rinosinusite cronica con polipi nasali. Ci sono anche prove che il dupilumab migliora l’esofagite eosinofila. “Se ci sono comorbidità in questa direzione, probabilmente propenderei per il dupilumab”, ha spiegato il relatore [1]. Ci sono anche alcuni studi più piccoli (ad esempio, rapporti di casi) che mostrano un effetto degli inibitori JAK nell’asma, ma i dati sono ancora limitati.

Che esista un legame tra l’AD e la malattia infiammatoria intestinale (IBD) è chiaro dagli studi scientifici, cioè i pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn hanno un rischio maggiore di AD e viceversa [8]. Nella malattia di Crohn, le risposte immunitarie mediate dalle cellule T helper di tipo 1 (cellule Th1) sembrano dominare – in contrasto con la colite ulcerosa, dove la risposta immunitaria è stimolata prevalentemente dalle cellule Th2 [9]. Pertanto, è possibile che il trattamento con dupilumab o tralokinumab abbia effetti positivi sulla colite ulcerosa.

La dermatite atopica è la comorbidità più comune dell’alopecia areata [10]. Sulla base di una corrispondente prova di efficacia, l’inibitore JAK baricitinib è stato approvato anche per l’area di indicazione dell’alopecia areata [11]. “Nel frattempo, però, ci sono anche dati su dupilumab”, afferma il Prof. Simon. Almeno per i sottogruppi di pazienti affetti da alopecia, dupilumab può essere una terapia efficace [12].

Profilo di sicurezza – quali sono le implicazioni importanti? Le Janus chinasi (JAK) mediano l’azione di numerose citochine infiammatorie e sono note per aumentare il rischio di infezioni come effetto collaterale. Prima di iniziare la terapia, oltre a escludere le malattie infettive croniche (ad esempio, epatite, tubercolosi), occorre prestare particolare attenzione alle infezioni associate al virus dell’herpes (herpes simplex labialis, riattivazione o infezione primaria con il virus della varicella zoster) [13]. Anche la nasofaringite, le infezioni del tratto respiratorio superiore e le infezioni del tratto urinario si verificano più frequentemente durante il trattamento con gli inibitori della JAK [14]. La vaccinazione con vaccini inattivati è possibile durante il trattamento con gli inibitori della JAK [13].

Per quanto riguarda dupilumab e tralokinumab, i valori empirici mostrano che il profilo di sicurezza è molto buono, ha riferito il Prof. Simon [1]. Gli effetti collaterali più comuni sono reazioni locali nel sito di iniezione e congiuntivite. “Sappiamo che alcuni pazienti sviluppano una congiuntivite con dupilumab, ma non bisogna dimenticare che i pazienti affetti da MA hanno maggiori probabilità di avere un’infiammazione oculare”, ha detto [1]. Quando prende in considerazione la terapia con dupilumab per i pazienti affetti da MA con una storia di infiammazione oculare, spesso consulta l’oftalmologo, in modo che qualsiasi congiuntivite possa essere trattata fin dall’inizio del trattamento.

A quale fascia d’età appartiene il paziente? Dupilumab ha un’autorizzazione all’immissione in commercio in Svizzera nell’indicazione AD a partire da 6 anni di età [6]. Tralokinumab e gli inibitori della JAK sono stati finora approvati in Germania solo per i pazienti con AD di età superiore ai 18 anni [6]. Spesso, i pazienti affetti da AD sono piuttosto giovani. Pertanto, nel caso di pazienti di sesso femminile, bisogna anche considerare quale terapia sarebbe possibile durante la gravidanza (SS), sottolinea il relatore [1]. Gli inibitori della JAK sono controindicati perché sono teratogeni. “Non è stata riscontrata alcuna teratogenicità con dupilumab”, afferma il Prof. Simon [1]. Il compendio afferma con cautela che dupilumab può essere somministrato anche durante la SS nell’ambito di una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Forma di dosaggio: la forma di dosaggio può svolgere un ruolo importante per i pazienti, ha ammesso il Prof. Simon [1]. Dupilumab e tralokinumab sono disponibili in siringhe pre-riempite. Dopo la dose iniziale, i pazienti ricevono una o due iniezioni sottocutanee ogni quindici giorni. Per gli adolescenti, esiste un regime di dosaggio adattato al peso.

Baricitinib, upadacitinib e abrocitinib sono disponibili come compresse rivestite con film e possono essere assunti una volta al giorno, indipendentemente dai pasti [6].

“Processo decisionale condiviso: coinvolgere i pazienti nel processo decisionale”.

I vantaggi dei biologici includono un’elevata efficienza e una bassa tossicità. Nel corso del trattamento, si possono formare anticorpi anti-farmaco, che possono portare a una perdita secondaria di efficacia. Gli inibitori della JAK hanno suscitato grande interesse soprattutto per la loro rapida insorgenza d’azione e per la somministrazione per via orale. Considerando il profilo di sicurezza, è necessario un monitoraggio di laboratorio. Si prevede che nei prossimi anni verranno approvati altri principi attivi moderni. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici, tra cui quello sugli inibitori della JAK che possono essere applicati direttamente sulla pelle come crema. Questo ridurrebbe in modo significativo il rischio di effetti collaterali. Tuttavia, nessuna di queste sostanze è stata ancora approvata. In sintesi, un’attenta selezione del trattamento mirato individualmente appropriato e un follow-up adeguato possono migliorare l’efficacia e la sicurezza della terapia sistemica dell’AD. Infine, il Prof. Simon discute le avvertenze di sicurezza che sono state recentemente emesse per gli inibitori della JAK. “Le avvertenze si basano principalmente su studi e osservazioni con tofacitinib nell’artrite reumatoide”, ha spiegato il relatore [1]. Nello studio ORAL Surveillance, la popolazione di pazienti studiata è risultata ad alto rischio di malattia tromboembolica e di tumore maligno, nonché ad alto rischio di malattia cardiovascolare grave e di mortalità. “In che misura questo si rivelerà vero anche per la JAK-1-/2-i selettiva resta da vedere”, afferma il Prof. Simon [1].

Congresso: Formazione avanzata congiunta BE-BS-ZH

Letteratura:

1. «Die Qual der Wahl von Biologics und Small Molecules bei atopischer Dermatitis», Prof. Dr. med. Dagmar Simon, Gemeinsame Fort- und Weiterbildung der dermatologischen Kliniken Bern, Basel, Zürich, Insel­spital Bern, 25.05.2023.
2. Lauffer F, Biedermann T: Einschätzungen zur Therapie der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis mit Januskinaseinhibitoren. Dermatologie 2022; 73: 520–528.
3. Wollenberg A, et al.: Dupilumab Provides Rapid and Sustained Improvement in SCORing Atopic Dermatitis Outcomes in Paediatric Patients with Atopic Dermatitis. Acta Derm Venereol. 2022 May 31; 102:adv00726.
4. Megna M, et al.: Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review Dermatol Ther 2017; 7: 1–23.
5. Newsom M, et al.: New and Emerging Systemic Treatments for Atopic Dermatitis. Drugs 2020; 80: 1041–1052
6. Arzneimittelinformation, www.swissmedicinfo.ch, (letzter Abruf 30.06.2023)
7. Bonnekoh H, Butze M, Metz M: Charakterisierung der Effekte von neuen Therapien zur Behandlung der atopischen Dermatitis auf den Pruritus. J Dtsch Dermatol Ges. 2022; 20(2): 150–156.
8. Shi X, Chen Q, Wang F: The Bidirectional Association between Inflammatory Bowel Disease and Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dermatology. 2020 Jan 17: 1–8. doi: 10.1159/000505290.
9. Nemeth Z, et al.: Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Show Unique Cytokine Profiles. Cureus 2017; 9: e1177
10. Griss J: Neue Therapiemöglichkeiten der Alopecia areata. hautnah 2023; 22: 101–105.
11. King B, et al.: Efficacy and safety of the oral Janus kinase inhibitor baricitinib in the treatment of adults with alopecia areata: Phase 2 results from a randomized controlled study. J Am Acad Dermatol 2021; 85(4): 847–853.
12. Guttman-Yassky E, et al.: Phase 2a randomized clinical trial of dupilumab (anti-IL-4Rα) for alopecia areata patients. Allergy 2022; 77(3): 897–906.
13. Klein B, Treudler R, Simon JC: JAK-Inhibitoren in der Dermatologie – kleine Moleküle, grosse Wirkung? Übersicht über Wirkmechanismus, Studienergebnisse und mögliche unerwünschte Wirkungen. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(1): 19–25.
14. Winthrop KL: The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 234–243.
15. Yamamura K, Nakahara T: The Dawn of a New Era in Atopic Dermatitis Treatment. J Clin Med 2022; 11(20): 6145. www.mdpi.com/2077-0383/11/20/6145# (letzter Abruf 30.06.2023)
16. Tsiogka A, et al.: The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. J Clin Med 2022, 11(20): 4431. www.mdpi.com/2077-0383/11/15/4431 (letzter Abruf 30.06.2023).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 18–20