Effetti collaterali sull'intestino tenue e crasso

Una serie di farmaci può causare effetti collaterali sull’intestino tenue e crasso. L’attenzione si concentrerà sugli effetti collaterali più importanti dei farmaci gastrointestinali e sui loro principali fattori scatenanti. I cinque principali sintomi gastrointestinali qui discussi sono diarrea, costipazione, nausea, emorragia gastrointestinale e dolore addominale. I gruppi di farmaci scatenanti discussi sono essenzialmente antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci chemioterapici, psicofarmaci e oppiacei.

Una serie di farmaci può causare effetti collaterali sull’intestino tenue e crasso. Di seguito, l’attenzione si concentrerà sui principali effetti collaterali gastrointestinali dei farmaci e sui loro principali fattori scatenanti. I cinque principali sintomi gastrointestinali discussi in questo manoscritto sono diarrea, costipazione, nausea, sanguinamento gastrointestinale e dolore addominale. I gruppi di farmaci scatenanti discussi sono essenzialmente antibiotici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci chemioterapici, psicofarmaci e oppiacei. Inoltre, vengono discussi singoli aspetti speciali degli effetti collaterali dei farmaci gastrointestinali.

Gli effetti collaterali dei farmaci gastrointestinali sono sintomi del tratto gastrointestinale (GI) che migliorano significativamente o scompaiono quando la terapia farmacologica viene interrotta. La prova degli effetti collaterali gastrointestinali è la ricorrenza alla riesposizione. Tuttavia, poiché spesso esistono alternative terapeutiche e la compromissione da effetti collaterali può essere significativa, si dovrebbe ricorrere alla riesposizione solo se non esistono alternative terapeutiche ragionevoli.

Un’anamnesi (farmacologica) approfondita è essenziale per identificare gli effetti collaterali dei farmaci sul tratto gastrointestinale. Senza questo, i tentativi di identificare una causa per i sintomi gastrointestinali spesso portano a ripetute endoscopie con e senza biopsie mucose, che alla fine rappresentano un (piccolo) rischio per i pazienti, comportano costi sanitari significativi e sono generalmente frustranti sia per il medico che per il paziente, poiché non forniscono una spiegazione per i sintomi. L’anamnesi medica è spesso complicata dalla politerapia e anche dalle potenziali interazioni farmacologiche. Prima della terapia dei sintomi gastrointestinali che non sono spiegati da ulteriori prescrizioni di farmaci, è necessario considerare in ogni caso gli effetti collaterali del farmaco.

Negli ultimi anni, sono emerse nuove scoperte che dovrebbero essere prese in considerazione nella pratica clinica quotidiana. Questo spesso consente di rilevare gli effetti collaterali dei farmaci e di identificarli chiaramente in una fase iniziale. Tuttavia, sono state descritte anche nuove possibilità per la terapia di questi effetti collaterali dei farmaci. Poiché i pazienti multimorbidi sono spesso visti con una serie di farmaci nella pratica clinica quotidiana, la conoscenza degli effetti collaterali gastrointestinali e delle possibili interazioni farmacologiche è sempre più importante.

Diarrea indotta da farmaci (DID)

La diarrea è uno degli effetti collaterali più comuni dei farmaci. Rappresenta oltre il 7% di tutte le reazioni avverse ai farmaci [1]. Ci sono oltre 700 sostanze attive conosciute che possono scatenare la diarrea [1]. Fondamentalmente, si può affermare che quasi tutti i farmaci possono scatenare la diarrea in casi individuali. Anche gli oppiacei, per i quali la costipazione è il principale effetto collaterale gastrointestinale, possono essere causa di diarrea in singoli casi. Se ne parlerà più avanti.

I meccanismi che scatenano la diarrea sono diversi per ogni gruppo di farmaci. Quindi, sia la diarrea secretoria che quella osmotica o una forma mista si presentano come effetti collaterali del farmaco. Inoltre, i medicinali possono influenzare la motilità o, in singoli casi, scatenare un’infiammazione della mucosa intestinale. Solo in quest’ultimo caso si troverà una correlazione istologica con i sintomi; nella stragrande maggioranza dei casi questo non avviene (Tabella 1).

Il sintomo della diarrea indotta da farmaci è particolarmente comune come effetto collaterale degli antibiotici (ad esempio, 2-3% con l’azitromicina, ma fino al 19% con l’amoxicillina/acido clavulanico) [2]. Inoltre, la diarrea è particolarmente comune con gli inibitori della pompa protonica (PPI), gli antipertensivi e la metformina. Bisogna anche considerare che il magnesio può essere causa di diarrea. Ad esempio, la diarrea si verifica nell’11-37% di tutti i pazienti trattati per spasmi muscolari [3]. Inoltre, bisogna considerare che l’uso di lassativi porta naturalmente anche alla diarrea. I lassativi non sono sempre percepiti come tali o la diarrea cronica non è sempre attribuita all’uso di lassativi da parte del paziente. Un’anamnesi accurata dovrebbe quindi includere anche la domanda sull’uso di lassativi in caso di diarrea. La loro frequente prescrizione e la facile disponibilità come farmaci “da banco” li porta ad essere una delle principali cause di diarrea come effetto collaterale dei farmaci [4,5]. Non è raro che i lassativi vengano usati deliberatamente per ridurre il peso.

Come già detto, l’effetto collaterale più comune degli oppiacei è la stitichezza. Di questo si parlerà più avanti. Molto raramente, tuttavia, gli oppiacei possono anche causare diarrea. Occorre tenere presente che le compresse di oppiacei possono talvolta contenere lattosio come riempitivo, che può ovviamente scatenare la diarrea nelle persone con intolleranza al lattosio. Ad esempio, ci sono compresse di morfina che contengono 90 mg di lattosio, soprattutto in basse dosi di 10 mg [6]. L’Oxycontin, molto diffuso negli Stati Uniti e in Canada, contiene 69 mg di lattosio nel dosaggio da 10 mg. Anche nella dose di 80 mg, contiene ancora 78 mg di lattosio [6]. Quindi, in caso di dubbio, è importante esaminare anche la composizione dei preparati farmacologici. Il lattosio è ancora frequentemente utilizzato come additivo. Quindi, a volte non è l’ingrediente effettivo del farmaco, ma uno degli additivi a scatenare la diarrea.

L’ingrediente dei preparati farmacologici non sempre porta a scatenare la diarrea attraverso meccanismi diretti, come mostrato nella Tabella 1 . Recentemente, è stato descritto che il 24% di tutti i farmaci può alterare il microbioma intestinale e quindi portare indirettamente alla diarrea [7]. Maier e colleghi hanno esaminato più di 1000 farmaci in commercio per quanto riguarda la crescita di 40 ceppi batterici intestinali rappresentativi. Il 24% dei farmaci testati di tutte le classi terapeutiche ha inibito la crescita di almeno un ceppo batterico e quindi, almeno teoricamente, ha modificato la composizione del microbioma intestinale [7]. Tra i farmaci identificati come alteranti il microbioma, alcune classi come gli antipsicotici erano sovrarappresentate. Gli autori parlano qui di “effetti collaterali simili a quelli degli antibiotici”, che una serie di sostanze hanno mostrato [7].

Un importante gruppo di farmaci che provoca la diarrea è, ovviamente, quello degli antibiotici. Il rischio di diarrea indotta da antibiotici è maggiore con il trattamento combinato rispetto alla monoterapia [8]. La diarrea associata agli antibiotici si verifica in circa il 5-25% dei pazienti trattati con antibiotici [9–11]. Sviluppano la diarrea entro 2-20 giorni. Pertanto, è possibile anche lo sviluppo di diarrea con un periodo di latenza. La maggior parte della diarrea associata agli antibiotici è associata a un cambiamento del microbioma intestinale, è fastidiosa ma non ha rilevanza clinica. Inoltre, mostrano un rimbalzo spontaneo quando la terapia antibiotica viene interrotta. Tuttavia, possono essere necessarie fino a 3 o 4 settimane perché i movimenti intestinali tornino alla normalità.

Tuttavia, la diarrea associata a Clostridioides può essere presente nel 10-20% di tutte le diarree associate agli antibiotici, cioè nello 0,5-5% di tutte le assunzioni di antibiotici [12]. Il Clostridioides difficile causa la colite producendo due tossine tipiche A e B. Queste causano la diarrea attraverso diversi tipi di antibiotici. Questi causano la diarrea con meccanismi diversi, da un lato attraverso un danno diretto alle cellule epiteliali, dall’altro attraverso un meccanismo secretorio. La clindamicina, le cefalosporine ad ampio spettro e i fluorochinoloni sono più comunemente associati alla colite associata al Clostridioides difficile [12]. Tuttavia, qualsiasi antibiotico può portare a questo quadro clinico. Il sospetto meccanismo scatenante è che gli antibiotici portino alla morte dei batteri che producono un metabolita degli acidi biliari che è tossico per il Clostridioides difficile. Questo permette alle spore di Clostridioides difficile, che si trovano nell’intestino di molte persone, di svilupparsi in batteri in grado di riprodursi. La gravità della diarrea varia notevolmente. I decorsi gravi fino allo sviluppo del megacolon si verificano, ma sono diventati molto rari per ragioni sconosciute. Non tutti i rilevamenti di positività alla tossina A o B devono essere trattati. Il quadro clinico e la gravità clinica sono determinanti.

In questo contesto, è importante notare che ci sono prove che questa colite legata al Clostridioides difficile può essere prevenuta da alcuni probiotici. Di recente è stato dimostrato in un ampio studio di coorte, in cui l’incidenza di CDI era dello 0,66%, che la somministrazione simultanea di Saccharomyces boulardii insieme agli antibiotici può ridurre l’incidenza di CDI. [12]Era dello 0,56% nei pazienti a cui era stato somministrato Saccharomyces boulardii insieme agli antibiotici e dello 0,82% nei pazienti a cui erano stati somministrati solo antibiotici senza il probiotico. Ciò significa che il rischio per i pazienti di soffrire di colite è stato ridotto in modo significativo con la somministrazione di Saccharomyces boulardii , l’odds ratio era di 0,57 [12].

Va notato, tuttavia, che le meta-analisi sull’effetto dei probiotici come prevenzione dell’infezione da Clostridioides difficile sono incoerenti. Non tutti i probiotici sembrano avere lo stesso effetto. Una meta-analisi del 2018 suggerisce un effetto dei probiotici in linea di principio, ma conclude che i probiotici specifici hanno effetti diversi [13].

Alla fine delle considerazioni sulla diarrea come effetto collaterale dei farmaci, va ricordato che anche gli integratori alimentari apparentemente innocui possono avere effetti negativi. Pertanto, anche la questione delle medicine complementari è una parte essenziale della chiarificazione di una nuova insorgenza di diarrea. Zackular e colleghi hanno dimostrato nel 2016 che lo zinco alimentare altera il microbiota intestinale in modo tale da rendere più probabile la comparsa di infezioni da Clostridioides difficile [14]. In un modello animale, lo zinco alimentare ha aumentato il rischio di infezione da Clostridioides difficile e ha causato una grave infiammazione [14]. Se questi dati siano direttamente trasferibili agli esseri umani è discutibile. Tuttavia, è importante notare che in singoli casi anche gli additivi alimentari apparentemente innocui dovrebbero essere inclusi nelle considerazioni.

Nausea e vomito

Nausea e vomito sono effetti collaterali gastrointestinali molto comuni della terapia farmacologica [15,16]. Un elenco di farmaci che sono frequentemente associati alla nausea e al vomito è riportato nella Tabella 2 . Naturalmente, qualsiasi sovradosaggio o sospensione di un farmaco può causare acutamente nausea e vomito. Inoltre, oltre ai farmaci, c’è tutta una serie di tossine provenienti dall’ambiente che possono scatenare questi sintomi. Sono possibili sovrapposizioni. Anche le sostanze di accompagnamento dei farmaci sono in grado di scatenare la nausea [17].

La nausea è descritta più spesso dopo la chemioterapia, ovviamente. Tuttavia, i meccanismi sottostanti sono poco conosciuti. In uno studio pubblicato di recente su 241 pazienti, più del 20% ha riferito nausea cronica e più del 30% ha riferito diarrea persistente [18]. È interessante notare che la sovracrescita batterica del piccolo intestino (SIBO) è stata riscontrata nel 54% dei pazienti sintomatici [18]. Inoltre, nel 43% dei pazienti è stato riscontrato un malassorbimento degli acidi biliari [18]. Ora sappiamo che la SIBO e il malassorbimento degli acidi biliari spesso si verificano insieme.

Certamente, non è sempre necessario cercare la SIBO quando la nausea si presenta dopo la somministrazione della chemioterapia. Tuttavia, se la nausea dura più a lungo, questo esame sembra avere senso.

Emorragia e dolore gastrointestinale

È noto che l’inibizione della ciclossigenasi 1 e 2 da parte dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contribuisce allo sviluppo dell’ulcera gastrica [19]. Non è quindi raro che un inibitore della pompa protonica venga somministrato in parallelo al FANS nei pazienti a rischio fin dall’inizio [19]. Tuttavia, bisogna considerare che i PPI prevengono solo la formazione di ulcere nello stomaco. L’inibizione della COX non previene l’ulcerazione dell’intestino tenue o crasso:

Meiden e collaboratori hanno somministrato 75 mg di diclofenac 2× al giorno per 14 giorni a 40 volontari nel 2005 e hanno somministrato anche 20 mg di omeprazolo 2× al giorno. L’endoscopia a capsula e la misurazione della calprotectina sono state eseguite prima e 2 settimane dopo l’assunzione di diclofenac. Il 75% dei soggetti ha mostrato una calprotectina elevata [20]. Nel 68% dei soggetti, l’endoscopia della capsula era patologica e mostrava emorragia, ulcerazione o eritema [20]. Le lesioni osservate all’endoscopia capsulare non potevano essere differenziate dalle lesioni della malattia di Crohn [20].

Uno studio simile è stato pubblicato nel 2010 da Fujimori e colleghi. A 55 uomini sani sono stati somministrati 75 mg di diclofenac al giorno per 2 settimane, insieme a 20 mg di omeprazolo come protezione dello stomaco. Anche in questo caso, l’endoscopia a capsula è stata eseguita prima e dopo il trattamento con FANS. Prima del trattamento con FANS, sono state osservate 6 lesioni mucose in 6 dei 55 soggetti (11%). [21,22]. Dopo il trattamento con FANS, sono apparse 636 lesioni in 32 dei 53 soggetti (60%) [21,22]. Ci sono state 115 aree disepitelizzate in 16 soggetti, 498 erosioni in 22 soggetti e 23 ulcere in 8 soggetti [21,22]. Le erosioni erano principalmente nella parte superiore dell’intestino tenue, le ulcerazioni principalmente nell’intestino tenue distale. Come già detto, queste lesioni si sono verificate sotto protezione gastrica con un PPI [21,22].

Sono state descritte anche lesioni al colon con i FANS. Shibuya e collaboratori hanno dimostrato nel 2010 che l’assunzione di NASR aumenta significativamente il rischio di lesioni della mucosa del colon [23]. Sia nell’uso a breve che a lungo termine dei FANS, gli autori hanno riscontrato ulcerazioni fino al 65% di tutti i pazienti. Tuttavia, una certa ulcerazione è stata riscontrata anche in oltre un terzo dei soggetti che non assumevano FANS [23].

L’aspetto del danno alla mucosa intestinale da parte dei FANS diventa particolarmente importante nei pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale. Nel 2006, Takeuchi e colleghi hanno dimostrato che il naprossene, il diclofenac e l’indometacina possono indurre una ricaduta clinica entro 4 settimane dall’inizio della somministrazione di FANS nel 10-25% dei pazienti con malattia infiammatoria intestinale in remissione [24]. Inoltre, peggiorano il decorso della malattia di Crohn e della colite ulcerosa in fase attiva [24]. Occasionalmente, anche l’assunzione di alcune compresse di FANS può scatenare un episodio, ad esempio dopo l’estrazione di un dente o per trattare il dolore muscolare dopo un infortunio sportivo. Pertanto, ad eccezione del paracetamolo e della novalgina, tutti i FANS sono relativamente controindicati nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale e devono essere evitati. L’organizzazione di auto-aiuto Crohn e Colite Svizzera fornisce sulla sua homepage un elenco di farmaci che possono essere considerati fattori scatenanti di ricadute nelle malattie infiammatorie intestinali e che dovrebbero essere evitati [25]. Gli inibitori selettivi della COX-2, invece, sembrano essere sicuri. Almeno per il celecoxib, questo è stato dimostrato in uno studio randomizzato, in doppio cieco [26].

Costipazione

Come già detto, la stitichezza è un effetto collaterale molto comune dei farmaci. Tuttavia, colpisce circa il 15% della popolazione anziana generale, soprattutto in Europa. Spesso è difficile distinguere la stitichezza costituzionale dalla stitichezza indotta da farmaci [27]. Tuttavia, la condizione è importante perché i pazienti con stitichezza hanno una qualità di vita significativamente peggiore e sostengono anche costi sanitari significativi rispetto alle persone senza stitichezza.

Un elenco di farmaci che possono scatenare la stitichezza è riportato nella Tabella 3 . Questo include solo le sostanze che frequentemente o molto frequentemente (dall’1% al >10%) scatenano la stitichezza. In linea di massima, la stitichezza può essere scatenata da quasi tutti i farmaci, come la diarrea.

Gli oppiacei e gli antidepressivi triciclici, così come gli anticolinergici, sono considerati i fattori scatenanti più forti della stitichezza [27]. L’effetto ottimizzato degli oppiacei spesso causa problemi in clinica, soprattutto nei pazienti affetti da tumore. Negli Stati Uniti, la cosiddetta “Sindrome intestinale da narcotici” è ora un’entità per la quale esistono specialisti separati [28 –32].

Sommario

Diarrea, nausea e costipazione sono tra le reazioni avverse ai farmaci più comuni in gastroenterologia. L’anamnesi dei farmaci è quindi essenziale per i sintomi citati. Un cambiamento nella terapia deve essere preferito al trattamento sintomatico degli effetti collaterali. Gli antibiotici e il magnesio sono fattori scatenanti molto comuni della diarrea, ma anche gli IPP o la metformina. L’effetto dannoso per l’intestino dei FANS è spesso sottovalutato in caso di co-somministrazione di IPP. Tuttavia, gli IPP proteggono solo lo stomaco dall’ulcera. Il 24% di tutti i farmaci non antibiotici alterano il microbioma e possono quindi contribuire a cambiamenti nella motilità e nel comportamento delle feci. Non sempre il problema è il farmaco vero e proprio: gli additivi o le sostanze di accompagnamento (lattosio) devono essere presi in considerazione nell’anamnesi. La SIBO potrebbe essere più comune di quanto si pensi; i probiotici probabilmente riducono il rischio dopo un’infezione da Clostridioides difficile.

Messaggi da portare a casa

Diarrea, nausea e costipazione sono tra le reazioni avverse ai farmaci più comuni in gastroenterologia. Quando questi sintomi ricompaiono, occorre sempre fare l’anamnesi dei farmaci.
Un cambio di terapia deve sempre essere considerato come una possibilità.
Questo è meglio e più sensato della terapia sintomatica degli effetti collaterali.
Gli antibiotici e il magnesio, così come gli IPP e la metformina sono fattori scatenanti comuni della DID.
Anche le sostanze di accompagnamento o di riempimento, come il lattosio, piuttosto che il farmaco vero e proprio, possono causare effetti collaterali.
L’effetto dannoso per l’intestino tenue e crasso dei FANS è spesso sottovalutato in caso di co-somministrazione di IPP.
La stitichezza come effetto collaterale dei farmaci può compromettere gravemente la qualità della vita e deve essere sempre presa sul serio.
Il Saccharomyces boulardii può prevenire la colite clostridiale associata agli antibiotici in circa la metà dei casi e dovrebbe essere utilizzato nei pazienti a rischio.

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