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  • Tumori cutanei nell'infanzia

Emangiomi infantili

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    • RX
  • 9 minute read

Gli emangiomi sono i tumori più comuni della pelle dei bambini. Spesso c’è una remissione spontanea. Tuttavia, in casi particolari – come quando esiste una minaccia di complicazioni funzionali, di ulcerazione o di danni estetici permanenti – è indicata la terapia.

Gli emangiomi sono i tumori cutanei più comuni nell’infanzia. Si trovano nell’1,1-2,6% di tutti i neonati maturi; nel primo anno di vita, la prevalenza è del 10-12% [1]. La prematurità è un importante fattore di rischio per gli emangiomi. La prevalenza è correlata al peso alla nascita e all’età gestazionale: per ogni 500 g in meno di peso alla nascita, il rischio di emangioma aumenta del 40%. Nei bambini con un peso alla nascita di <1500 g la prevalenza è del 15%, nei bambini con un peso alla nascita di <1000 g è del 22-30% [2]. Per ragioni sconosciute, le ragazze sono colpite da tre a cinque volte più spesso dei ragazzi.

Patogenesi

La patogenesi degli emangiomi non è ancora del tutto chiara. GLUT1, un trasportatore di glucosio, può essere rilevato in tutte le fasi di sviluppo degli emangiomi. GLUT1 è normalmente espresso negli endoteli del cervello, della retina, della placenta e dell’endoneuro, ma non nella pelle normale o in altri tumori o malformazioni vascolari. Si presume che gli emangiomi siano innescati e mantenuti dall’ipossia. L’ipossia stimola la trascrizione e l’espressione superficiale di GLUT1 nelle cellule endoteliali, mediata da proteine di segnalazione come HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α). Questo aumenta la capacità di assorbimento del glucosio da parte del tessuto dell’emangioma. Il glucosio serve alla neovascolarizzazione, che a sua volta contrasta l’ipossia. Inoltre, è stata riscontrata una ridotta espressione di VEGFR1 (recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare 1) nelle cellule endoteliali degli emangiomi. Questo porta alla stimolazione di VEGFR2 e all’angiogenesi [3]. Dati recenti suggeriscono che il sistema renina-angiotensina (RAS) svolge un ruolo anche nella proliferazione delle cellule endoteliali degli emangiomi. Questa tesi è supportata da un lato dal fatto che nei primi tre mesi di vita si riscontrano livelli elevati di renina sierica, che poi diminuiscono parallelamente al comportamento di crescita naturale degli emangiomi. D’altra parte, i livelli di renina sierica aumentano nel sesso femminile e nei neonati prematuri, entrambi fattori di rischio. Nella fase di proliferazione, le cellule endoteliali degli emangiomi esprimono ACE (enzima convertitore dell’angiotensina) e AT2R (recettore dell’angiotensina II). Gli elevati livelli di renina nel siero e l’espressione locale dell’ACE portano a concentrazioni elevate di AT-II, che insieme al VEGF guida la proliferazione cellulare [4].

Clinica

Gli emangiomi possono essere presenti alla nascita, ma di solito compaiono nei primi giorni o settimane di vita, di solito prima della settima settimana di vita. Gli emangiomi possono essere superficiali, sottocutanei o misti superficiali e sottocutanei. Si osserva un modello di crescita tipico (Fig. 1). I primi sei-nove mesi mostrano una rapida crescita delle dimensioni, prima di raggiungere un plateau. La fase di plateau può durare da settimane a mesi. La successiva fase di regressione è riconoscibile da porzioni grigiastre sulla superficie degli emangiomi, le cosiddette zone di regressione. Le zone di regressione corrispondono alla trasformazione fibrotica incipiente. Negli emangiomi più grandi, circa il 10% del volume dell’emangioma regredisce ogni anno a partire dal secondo anno di vita, per cui a cinque anni di età rimane circa il 50% e a nove anni circa il 10% del volume del tumore. Soprattutto nel caso degli emangiomi più grandi, i residui rimangono spesso sotto forma di teleangectasie, cicatrici fibroadipose o pieghe cutanee [1].

 

 

Localizzazioni speciali

La maggior parte degli emangiomi non presenta complicazioni e si può attendere la regressione spontanea. Gli emangiomi in determinate sedi, invece, comportano un rischio maggiore di complicazioni e rendono indispensabile una terapia, una diagnostica supplementare e/o un attento monitoraggio.

Emangiomi perioculari: Gli emangiomi perioculari possono portare all’ambliopia. Sono note le seguenti tre cause di ambliopia dovute a emangiomi [5]:

  • Anisometropia dovuta ad astigmatismo o miopia causata dalla pressione diretta dell’emangioma sull’occhio.
  • Asse visivo ristretto a causa della massa dell’emangioma o della ptosi indotta dall’emangioma.
  • Strabismo come risultato dell’effetto massa dell’emangioma o della pressione sui muscoli oculari extraoculari.

A causa di queste temute complicazioni, i bambini con emangiomi oculari devono essere monitorati attentamente dagli oftalmologi.

Emangiomi nasali: Gli emangiomi situati sulla punta del naso possono causare un’ostruzione della respirazione nasale e una deformità a lungo termine del naso (Fig. 2).

 

 

Emangiomi intertriginosi: Gli emangiomi intertriginosi sono inclini all’ulcerazione, perché la pelle è spesso macerata in queste aree.

Emangiomi paratracheali: Gli emangiomi paratracheali possono presentarsi in modo isolato o in associazione con emangiomi cutanei, che sono tipicamente localizzati nella ‘zona della barba’. La localizzazione endotracheale e la compressione dall’esterno possono portare a un’ostruzione delle vie aeree superiori pericolosa per la vita. È importante notare che il comportamento di crescita degli emangiomi paratracheali e di quelli cutanei concomitanti non è sempre parallelo. Negli emangiomi cutanei nell’area della barba, dal preauricolare al mento e sul collo ventrale, il coinvolgimento subglottico è presente in oltre il 60%, che deve essere escluso con la broncoscopia a fibre ottiche [6].

Emangiomi genitali: Gli emangiomi nell’area genitale si ulcerano rapidamente a causa della macerazione e dell’attrito, motivo per cui l’indicazione alla terapia è a bassa soglia.

Emangiomi delle labbra: Gli emangiomi delle labbra spesso presentano un aumento del rischio di ulcerazione e di sanguinamento quando si mordono le labbra. Inoltre, tendono a regredire più lentamente rispetto agli emangiomi di altre sedi e lasciano un vistoso residuo fibrolipomatoso. La terapia sistemica è solitamente giustificabile in questo caso (Fig. 3).

 

 

Forme speciali

Oltre all’emangioma classico, esistono tipi più rari di emangioma, come l’emangioma congenito e l’emangioma reticolare (IH-MAG, emangioma infantile con crescita minima o arrestata). Gli emangiomi congeniti sono classificati come NICH (emangioma congenito non involutivo) e RICH (emangioma congenito rapidamente involutivo). Le sovrapposizioni sono possibili e vengono chiamate PICH (emangioma congenito parzialmente involutivo). Il NICH non mostra alcuna regressione, mentre il RICH può mostrare segni di regressione già alla nascita. Gli emangiomi congeniti sono GLUT1 negativi. L’IH-MAG è considerato una variante abortiva dell’emangioma infantile. È prevalentemente localizzato all’arto inferiore, di solito è completamente sviluppato alla nascita e poi mostra una regressione completa. Clinicamente, la IH-MAG si presenta come chiazze eritematose con marcature vascolari reticolari e papule eritematose intorno ai bordi (Fig. 4). La differenziazione clinica dalle malformazioni vascolari può essere difficile. La positività GLUT1 dell’IH-MAG è utile in questo caso, mentre le malformazioni vascolari sono GLUT1 negative.

 

 

Se ci sono più di 5-10 emangiomi (a seconda della definizione), è presente un’emangiomatosi. Bisogna distinguere tra emangiomatosi neonatale benigna senza coinvolgimento extracutaneo ed emangiomatosi neonatale diffusa. In quest’ultimo caso, sono colpiti almeno altri due sistemi di organi: il fegato è il più comunemente coinvolto, seguito dal sistema nervoso centrale, dal tratto gastrointestinale e dai polmoni. In presenza di >5 emangiomi cutanei, sono indicati gli esami ecografici del fegato e del cervello.

Gli emangiomi segmentari possono presentarsi in modo isolato o associati ad altre malformazioni non vascolari come una sindrome neurocutanea. Nella sindrome PHACE, deve essere presente almeno una delle seguenti anomalie extracutanee, oltre a un grande emangioma segmentale del viso (>5 cm): Malformazione della fossa posteriore, malformazione dell’arteria cerebrale, malformazione cardiovascolare o anomalia oculare. Meno comunemente, include un difetto della linea mediana, come una fessura sternale.

Gli emangiomi situati nella regione mediana lombosacrale o perianale possono essere associati a malformazioni anogenitali o urologiche, disrafismo spinale occulto e sindrome del cordone ombelicale. Sono descritte acronimicamente come sindrome di PELVIS o SACRAL. La PELVIS comprende l’emangioma perineale, le malformazioni dei genitali esterni, il lipomelomeningocele, le anomalie vescicorene, l’ano imperforato, il tag cutaneo. Il SACRAL è composto da disrafismo spinale, anomalie anogenitali, cutanee, renali e urologiche associate a un emangioma di localizzazione lombosacrale.

Diagnostica

La diagnosi di solito può essere fatta anamnesticamente e clinicamente. Altri tumori vascolari (in particolare l’angioma a ciuffo, l’emangioendotelioma caposiforme e il granuloma piogenico) e le malformazioni vascolari (capillari/venose) devono essere considerati nella diagnosi differenziale. Se la differenziazione clinica è difficile, può essere utile un esame ecografico con ecografia duplex e una biopsia per la determinazione di GLUT1. La Tabella 1 riassume i principali criteri di differenziazione tra un classico emangioma e una malformazione capillare (nevo flammeo).

 

 

Terapia

La maggior parte degli emangiomi ha un decorso senza complicazioni e mostra una regressione spontanea. Pertanto, la maggior parte degli emangiomi non richiede una terapia. Tuttavia, la crescita degli emangiomi che potenzialmente richiedono una terapia (ad esempio, emangiomi di localizzazione speciale, emangiomi >di 5 cm, fenomeni con rischio di ulcerazione) deve essere monitorata attentamente. In questo caso, la ‘regola di Höger’ per determinare i rispettivi intervalli di rivalutazione si è dimostrata valida: Età in mesi = intervallo di rivalutazione in settimane [7].
Il trattamento farmacologico è indicato con urgenza nei seguenti casi:

  • complicazione funzionale pericolosa per la vita o minacciosa con localizzazione ed estensione appropriate (ad esempio, emangiomi periorifiziali o laringei).
  • minacciata o già manifesta, soprattutto a causa della dolorosità (Fig. 5).
  • minacciano un danno estetico permanente anche dopo la guarigione dell’emangioma, ad esempio gli emangiomi di grandi dimensioni nella regione del viso (Fig. 6-7).

 

 

 

 

Terapia di sistema con propranololo

Se viene fornita l’indicazione per il trattamento di un emangioma, la terapia di sistema con propranololo è di solito la terapia di scelta. Il meccanismo d’azione è spiegato dall’influenza sulle cellule endoteliali, sul tono vascolare, sull’angiogenesi e sull’apoptosi [8].

Il propranololo viene somministrato in una dose di 2-3 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in due o tre dosi giornaliere. L’inizio della terapia è ideale tra la quarta e la decima settimana di vita, poiché la crescita più rapida dell’emangioma (fase di proliferazione) avviene in questo periodo. Iniziando precocemente la terapia, si possono evitare al meglio i danni irreversibili come l’atrofia cutanea, le cicatrici e l’eccesso di tessuto connettivo. La terapia deve essere continuata fino al compimento del primo anno di età, per ridurre al minimo il rischio di una ricaduta dopo l’interruzione della terapia.

La prima dose viene somministrata sotto il monitoraggio della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca in un ambiente ambulatoriale o ospedaliero. Il propanololo è solitamente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comunemente osservati sono acrocianosi lieve, diarrea, disturbi del sonno, irritabilità e bronchite. Questi sintomi spesso scompaiono nel corso della terapia. Ipoglicemia sintomatica, bradicardia o ipotensione e broncospasmo sono stati descritti estremamente raramente. Per evitare l’ipoglicemia, il farmaco deve essere somministrato durante i pasti e sospeso quando l’assunzione di cibo è ridotta (ad esempio, durante le infezioni). Le controindicazioni alla terapia sistemica con propranololo includono bradicardia, ipotensione, blocco AV >di 2° grado, insufficienza cardiaca, ostruzione polmonare, tendenza all’ipoglicemia e feocromocitoma [9]. Gli emangiomi segmentati sono spesso associati a un maggior numero di complicanze e richiedono una durata più lunga della terapia. Gli emangiomi congeniti di solito rispondono peggio o non rispondono affatto alla terapia con propranololo.

Terapia topica con timololo

Nel caso di piccoli emangiomi in sedi evidenti (ad esempio, sul viso o sulle mani), che non sono pericolosi dal punto di vista funzionale o della vita, spesso si presenta un dilemma: la terapia è desiderata, ma la terapia sistemica con propranololo non è giustificata a causa dei potenziali effetti collaterali. In questi casi, la terapia topica con timololo gel 0,5% è un’opzione di trattamento. Il gel viene preparato magistralmente dal collirio di timololo e applicato in modo sottile sull’emangioma due volte al giorno. In caso di applicazione su vasta scala, ad esempio nell’area del cuoio capelluto, si consiglia cautela a causa del possibile assorbimento sistemico [10].

Messaggi da portare a casa

  • Gli emangiomi sono i tumori più comuni della pelle dei bambini. Di solito si manifestano nei primi giorni/settimane di vita, di solito prima della settima settimana di vita.
  • La patogenesi non è chiara, anche se si sospetta un collegamento con l’ipossia. I fattori di rischio includono la prematurità e il sesso femminile.
  • La remissione spontanea di solito si verifica nella prima infanzia.
  • Gli emangiomi in sedi particolari (perioculari, nasali, intertriginosi, paratracheali, genitali, sulle labbra) devono essere monitorati a causa dell’aumento del rischio di complicazioni.
  • La terapia è indicata nei casi di complicazioni funzionali (pericolose per la vita), ulcerazioni minacciose e danni estetici permanenti.

 

Letteratura:

  1. Bruckner AL, Frieden IJ: Emangiomi dell’infanzia. J Am Acad Dermatol 2003; 48(4): 477-493.
  2. Drolet BA, et al: Emangiomi infantili: un problema di salute emergente legato a un aumento del tasso di neonati con basso peso alla nascita. J Pediatr 2008; 153(5): 712-715.
  3. Höger PH: Emangiomi. Nuovi aspetti sulla patogenesi, la diagnosi differenziale e la terapia. Dermatologo 2012; 63: 112-120.
  4. Smith CJF, et al: Emangiomi infantili: una revisione aggiornata sui fattori di rischio, la patogenesi e il trattamento. Birth Defects Res 2017; 109(11): 809-815.
  5. Ceisler EJ, Santos L, Blei F: Emangiomi perioculari: cosa deve sapere ogni medico. Dermatologia pediatrica 2004; 21(1): 1-9.
  6. Grzesik P, Wu JK: Prospettive attuali sulla gestione ottimale dell’emangioma infantile. Pediatric Health Med Ther 2017; 8: 107-116.
  7. Storch CH, Hoeger PH. Il propranololo per gli emangiomi infantili: approfondimenti sui meccanismi molecolari d’azione. The British journal of dermatology 2010; 163(2): 269-274.
  8. Rotter A, de Oliveira ZNP: Emangioma infantile: patogenesi e meccanismi d’azione del propranololo. J Dtsch Dermatol Ges 2017; 15(12): 1185-1190.
  9. Smith A, et al: Linee guida svizzere per la terapia con propranololo degli emangiomi infantili. Paediatrica 2016; 27(2): 11-16.
  10. Mashiah J, et al: Valutazione dell’efficacia del gel topico di propranololo 4% per gli emangiomi infantili. Int J Dermatol 2017; 56(2): 148-153.
  11. KidsDoc (Ordinamento virtuale del Dipartimento Universitario di Chirurgia Pediatrica e dell’Adolescenza del Donauspital): Trattare prima gli emangiomi (spugne di sangue) nei bambini! www.kidsdoc.at/haemangiom_frueher_behandeln.html (visitato il 02.07.2018).

 

PRATICA DERMATOLOGICA 2018; 28(4): 3-7

Autoren
  • Dr. med. Stefanie Häfliger
  • Dr. med. Christina Bürgler
  • Dr. med. Carolina Gouveia
Publikation
  • DERMATOLOGIE PRAXIS
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