Eziopatogenesi, diagnosi e trattamento – un aggiornamento

La patogenesi dell’hidradenitis suppurativa (HS) non è ancora stata completamente chiarita; si presume che ci siano interazioni multifattoriali. I fattori di rischio e le comorbidità più importanti includono il fumo, l’obesità e la sindrome metabolica. In genere si raccomanda un approccio terapeutico multimodale. Oltre alle misure non farmacologiche e ai preparati topici, vengono utilizzate anche terapie sistemiche, interventi chirurgici e altre modalità terapeutiche, a seconda della gravità. Oltre ad adalimumab, anche il secukinumab è disponibile come biologico in Svizzera dal 2023.

L’idradenite suppurativa (HS), nota anche come “acne inversa”, è una malattia cutanea cronica, ricorrente e mutilante dell’apparato terminale della ghiandola del follicolo pilifero, caratterizzata da lesioni nodulari infiammatorie dolorose con ascessi e formazione di fistole nelle aree del corpo che ospitano le ghiandole apocrine (Fig. 1) [1,39,49]. I siti di predilezione sono le regioni ascellare, inguinale e perianale [1]. I dati sulla prevalenza dell’HS variano; in Europa centrale è attualmente stimata intorno all’1% [14]. L’HS di solito si manifesta per la prima volta dopo la pubertà e raggiunge il picco massimo intorno ai 20-25 anni di età. A seconda dello studio, il rapporto tra donne e uomini è dato da 1:2 a 1:5 [2,3].

L’esatta patogenesi dell’HS non è ancora del tutto chiara, ma si presume che una combinazione di fattori genetici, ormonali e ambientali contribuisca al suo sviluppo (Fig. 1). Il fatto che il 35-40% abbia un’anamnesi familiare positiva suggerisce un coinvolgimento genetico. In termini di pato-meccanismo, le analisi delle biopsie indicano che l’HS si avvia a causa dell’occlusione del follicolo pilifero terminale in risposta all’ipercheratinizzazione, con conseguente formazione di noduli/cisti e infine rottura dell’epitelio follicolare [4–8]. Ne consegue un’infiammazione cronica con formazione di seni e fistole e un’estesa cicatrizzazione cutanea.

Caratteristiche cliniche e diagnosi

La presentazione clinica dell’HS è caratterizzata da un’infiammazione ricorrente che si è verificata più di due o tre volte nei sei mesi precedenti sotto forma di noduli, tratti fistolosi e/o cicatrici, in particolare nelle regioni delle pieghe del corpo [34,45]. Nelle fasi iniziali, la malattia viene spesso confusa con i comuni ascessi o la follicolite. In uno studio prospettico, la latenza media fino alla diagnosi corretta di HS è stata di 7,2-8,7 anni [35]. Se l’HS non viene diagnosticato e trattato adeguatamente in tempo, il processo infiammatorio può progredire, portando nel tempo alla distruzione dei tessuti. [47]. Ma i sintomi possono anche avere gravi conseguenze psicosociali. Le infezioni batteriche, la formazione di fistole e le contratture possono comportare una mobilità limitata e sono molto stressanti per i pazienti, come dimostrano gli studi empirici sulla qualità della vita (Box) [9]. L’esame clinico è centrale nel work-up diagnostico dell’HS. Le biopsie cutanee di solito non sono necessarie, ma possono essere utili per escludere una diagnosi differenziale con una causa batterica Gram-positiva (ad esempio, foruncoli o carbuncoli) [34]. Le tre principali caratteristiche cliniche dell’HS sono [1,16]:

1. Localizzazione anatomica tipica (ascelle, inguine, natiche, seno, perianale, perigenitale),
2. Lesioni tipiche: noduli profondi e dolorosi; ascessi; fistole drenanti; cicatrici),
3. Decorso ricorrente o cronico

I criteri diagnostici postulati nelle raccomandazioni pratiche svizzere pubblicate nel 2017 sono riassunti nella Tabella 1; si basano sulle tre caratteristiche principali menzionate [16,34,35]. Attualmente non esiste un consenso internazionale sui punteggi da utilizzare per l’HS, ma le fasi di Hurley e il punteggio di Sartorius sono i più comunemente utilizzati [17,34,35]. Secondo la classificazione di Hurley, si distinguono i seguenti tre gradi di gravità a seconda della manifestazione clinica [17,46]:

Fase I: Ascessi dolorosi isolati, singoli o multipli, senza filamenti cicatriziali;

Stadio II: ascessi dolorosi ricorrenti con formazione di filamenti e cicatrici, singoli o multipli, ma non estesi;

Stadio III: infiltrazioni infiammatorie diffuse, a placche, dolorose, o filamenti multipli interconnessi e ascessi. Esiste il rischio di contratture articolari come conseguenza della limitazione del movimento legata al dolore.

L’HS di livello I è la più comune (65%), seguita dal livello II (31%) e dal livello III (4%) [17]. Il punteggio Sartorius registra il numero di noduli infiammatori, ascessi, fistole e aree colpite e assegna dei punti. Un altro sistema di classificazione è l’International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4). Tutte le lesioni infiammate vengono valutate e sommate, per cui un nodulo infiammato viene contato una volta, un ascesso due volte e una fistola drenante quattro volte. Il totale risulta in una categorizzazione in tre gradi di gravità (lieve, moderata, grave) [50].

Fattori di rischio e comorbidità associati all’HS

La gravità e il decorso dell’HS sono correlati all’indice di massa corporea (BMI) e, secondo diversi studi, un numero superiore alla media di pazienti con HS sono fumatori (70-90%). Revuz et al. ha trovato un odds ratio ( OR) di 4,42 per i pazienti obesi (BMI >30) e di 12,55 per i fumatori rispetto ai controlli sani [2]. Un altro studio di Miller et al. ha trovato un OR di 6,38 per l’obesità [20]. Il rischio che i pazienti con HS sviluppino il diabete mellito di tipo 2 (OR=5,74) o la sindrome metabolica (OR=3,89) è significativamente aumentato [20]. Nel complesso, la prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare è significativamente aumentata nelle persone con HS rispetto ai soggetti sani .

Per quanto riguarda la progressione dell’HS, i seguenti cinque fattori sono stati associati a un aumento del rischio di progressione dallo stadio Hurley I a II o III in uno studio retrospettivo su 846 persone: sesso maschile, durata della malattia, BMI, anni di fumo e posizione della lesione [22]. Altri fattori scatenanti dell’HS sono l’irritazione meccanica e alcune condizioni di comorbidità (ad esempio, la sindrome dell’ovaio policistico e la depressione) [23–26]. Alcuni studi riportano un aumento dei tassi di comorbilità dell’HS e di altre malattie infiammatorie. Oltre alla sindrome dell’ovaio policistico, questo vale anche per la malattia infiammatoria intestinale e il pioderma gangraenosum .

Eziopatogenesi multifattoriale e disregolazione del sistema immunitario

La predisposizione genetica, i fattori legati allo stile di vita (in particolare il fumo e l’obesità), i componenti ormonali e i processi immunologici disfunzionali sono coinvolti sia nello sviluppo che nel mantenimento della malattia [51,65]. Più recentemente, è stata postulata l’ipotesi che l’interazione di fattori endogeni ed esogeni provochi l’attivazione del sistema immunitario innato [49]. Questo provoca un’infiammazione perifollicolare, nonché ipercheratosi e iperplasia dell’epitelio follicolare, in particolare nell’area dell’infundibolo, che porta alla chiusura follicolare [52]. La dilatazione e la rottura del follicolo pilifero inducono un’intensa risposta immunitaria infiammatoria associata al reclutamento di neutrofili, macrofagi, cellule B, cellule Th1 e Th17 nella pelle, che porta a noduli infiammatori o alla formazione di ascessi [51].

Le vie di segnalazione proinfiammatorie contribuiscono in modo significativo allo sviluppo dell’HS. Nella pelle lesionata dei pazienti con HS, è stata dimostrata l’aumentata produzione di un gran numero di citochine proinfiammatorie, come l’interleuchina (IL)-1, l’IL-6, l’IL-10, l’IL-12, l’IL-17, l’IL-23, l’IL-32, l’IL-36 e il TNF-α) come indicazione di una disregolazione immunologica [51,53–56]. Alcune vie sembrano essere particolarmente importanti per la patogenesi dell’HS [53]. Diversi studi hanno dimostrato che la secrezione di IL-23 e IL-12 porta a una risposta immunitaria dominante Th17 e all’iperplasia cheratinocitica [56,58]. L’IL-23 induce le cellule T helper che producono IL-17, che si infiltrano nel derma nelle lesioni HS [59]. È noto che la famiglia IL-17 è coinvolta nella patogenesi di varie malattie autoimmuni. L’IL-17 svolge anche un ruolo essenziale nella difesa dell’ospite contro i batteri e i funghi extracellulari ed è stato dimostrato che aumenta l’espressione dei peptidi antimicrobici/alarmine della pelle [58]. Il blocco dell’IL-17 sembra quindi essere un valido approccio terapeutico per l’HS [58].

Con il progredire dell’hidradenitis suppurativa, nel tessuto si riscontra un aumento dei livelli di TNF, IL-1β, IL-17, caspasi-1 e IL-10, che porta al reclutamento di neutrofili, mastociti e monociti, che si differenziano in macrofagi e cellule dendritiche [59–61,65]. Recenti scoperte indicano anche che un meccanismo autoinfiammatorio è coinvolto nell’HS: la pelle dell’HS, ad esempio, mostra un’aumentata formazione di reti extracellulari di neutrofili (NET) [65]. Le risposte immunitarie agli antigeni legati ai neutrofili e ai NET sono state associate a un aumento della disregolazione immunitaria e dell’infiammazione [62].

La cicatrizzazione del tessuto precedentemente infiammato può portare a limitazioni del movimento a lungo termine [58–60]. Lo sviluppo delle cicatrici e dei tratti sinusali è associato al fattore di crescita trasformante (TGF)-β e alla molecola di adesione ICAM-1 [58]. La superinfezione batterica delle lesioni consolidate può contribuire al mantenimento dell’infiammazione cronica [61]. Le principali specie batteriche isolate nelle lesioni HS comprendono i cocci Gram-positivi, tra cui Staphylococcus aureus e Streptococcus species, gli stafilococchi coagulasi-negativi, Proteus mirabilis e i batteri anaerobi misti [61]. Staphylococcus epidermidis e Corynebacterium spp. nonché batteri atipici come Proteus mirabilis, Escherichia coli, Enterobacter aerogens ed Enterococcus faecalis sono stati rilevati in campioni microbiologici provenienti da linfonodi drenanti in pazienti affetti da HS a seguito di escissione chirurgica [64].

Trattamento multimodale – anti-IL-17A-Ak come nuova strategia terapeutica

Le raccomandazioni terapeutiche svizzere pubblicate nel 2017 fanno riferimento a diverse modalità di malattia o punti di partenza per il trattamento, per cui le opzioni terapeutiche raccomandate sono adattate alla gravità dell’HS (Tabella 2) [34,35]. In termini di opzioni terapeutiche, l’autorizzazione di Swissmedic di quest’anno dell’inibitore dell’IL-17-A secukinumab rappresenta un’importante espansione dello spettro terapeutico.

Farmacoterapia: l’algoritmo di trattamento raccomandato si basa in primo luogo sulla scala di gravità Hurley (I-III) e in secondo luogo sulle caratteristiche specifiche della malattia.

• Preparati topici: i disinfettanti topici (ad esempio, triclosan, bituminosolfonato di ammonio) o gli antibiotici topici (ad esempio, la soluzione di clindamicina) sono consigliati per prevenire la sovrainfezione batterica e ridurre l’infiammazione e la macerazione [30,34,35]. I noduli infiammati possono essere trattati con steroidi intralesionali [34,35].
• Antibiotici sistemici: Se gli agenti topici non sono sufficienti, di solito vengono somministrati antibiotici sistemici. Si suggerisce la doxiciclina (50-200 mg al giorno, per 3-6 mesi) o la rifampicina in combinazione con la clindamicina (300 mg due volte al giorno, per un massimo di tre mesi); il gluconato di zinco (3× 30 mg, al giorno) può essere aggiunto come combinazione [31,34,35].
• Terapeutici sistemici convenzionali e biologici: Secukinumab o adalimumab possono essere prescritti nel dosaggio raccomandato per l’HS attivo da moderato a grave che ha risposto in modo inadeguato alla terapia antibiotica sistemica [72]. In alternativa, possono essere utilizzati acitretina sistemica (0,2-0,5 mg/kg al giorno), dapsone (50-150 mg al giorno), metformina, ciclosporina A o steroidi sistemici [34,35]. L’efficacia viene solitamente valutata negli studi clinici utilizzando l’Hidradenitis Suppurativa Clinical Response Score (HiSCR) [48]. La HiSCR è definita come una riduzione ≥50% delle lesioni infiammatorie (somma di ascessi e noduli infiammatori) e nessun aumento del numero di ascessi e fistole secernenti rispetto alla situazione iniziale [48].
• Antidolorifici: il dolore può derivare da noduli e ascessi infiammati, ma anche cicatrici, cheloidi, ulcerazioni aperte, linfedema, ragadi anali o artrite possono causare dolore. Oltre ai preparati topici (ad esempio, lidocaina e agenti antinfiammatori), nella letteratura specialistica sono menzionati gli agenti antinfiammatori non steroidei sistemici, gli anticonvulsivanti atipici (ad esempio, gabapentin o pregabalin) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina [70,71]. La duloxetina si è dimostrata efficace per la depressione in comorbilità [71].

Misure chirurgiche ed escissione laser: l’ escissione locale di singole lesioni è raccomandata solo nei casi localizzati e ben circoscritti di Hurley I e II [1]. In tutti gli altri casi, si deve prendere in considerazione un’ampia_escissione con bisturi o_{laser CO2} della pelle, comprese parti del tessuto adiposo dell’intera area interessata [1]. L’esatto piano di trattamento chirurgico – come la terapia convenzionale – deve essere chiarito individualmente e in consultazione con il paziente. La fisioterapia è indicata fino alla completa guarigione della ferita.

Fattori dello stile di vita: per promuovere la qualità di vita dei pazienti con HS, i legami tra i fattori dello stile di vita e l’HS dovrebbero essere enfatizzati come parte dell’educazione del paziente. Si ritiene che la nicotina induca l’iperplasia epidermica e la congestione follicolare [67]. Inoltre, i pazienti affetti da HS presentano già un rischio cardiovascolare elevato, che viene aggravato dal fumo [68]. Oltre al fumo, anche l’obesità è associata alla gravità della malattia. C’è un consenso generale sul fatto che la cessazione del fumo e la riduzione del peso siano misure importanti per contrastare un’esacerbazione della malattia [2,66]. Le linee guida internazionali affermano esplicitamente che la riduzione del peso può avere un effetto positivo sulla gravità della malattia nelle persone in sovrappeso con HS e che i pazienti dovrebbero essere consigliati a tal fine [68]. Inoltre, si consiglia di indossare abiti larghi per evitare le sollecitazioni meccaniche [68].

Supporto psicosociale: l ‘HS ha un impatto negativo sulla qualità della vita e può portare a disturbi depressivi e alla disintegrazione sociale. Esistono prove empiriche che i pazienti affetti da HS sperimentano un alto livello di angoscia e si consiglia di includere non solo i sintomi fisici, ma anche le dimensioni psicologiche della malattia nella gestione della malattia [68,69]. In uno studio pubblicato nel 2019, che includeva 110 pazienti affetti da HS (età media 38±12 anni; 61 donne, 49 uomini), sono state trovate correlazioni significative tra lo Skindex-29 e il punteggio Sartorius (sintomi: p=0,024; emozioni: p=0,019; stato funzionale: p=0,002) [69]. Inoltre, la VAS per il dolore era correlata in modo significativo con il DLQI (p=0,000) e il BMI era associato al punteggio Sartorius (p=0,038) [69].

Messaggi da portare a casa

• L’idradenite suppurativa (HS) è una malattia infiammatoria cronica della pelle con noduli ricorrenti, ascessi e formazione di fistole e cicatrici nelle regioni del corpo con ghiandole apocrine (ascella, inguine, regione perianale e perineale). L’anamnesi familiare è positiva in circa il 40% dei casi. Le donne sono colpite più spesso degli uomini.
• I fattori di rischio e le comorbidità più importanti includono il fumo, l’obesità e la sindrome metabolica. Tuttavia, anche le spondiloartropatie e le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono rappresentate con una frequenza superiore alla media in questa popolazione di pazienti.
• La patogenesi non è ancora stata completamente chiarita; si presume che ci siano interazioni multifattoriali. Tra l’altro, è stata rilevata una forte espressione di citochine pro-infiammatorie nelle lesioni cutanee dei pazienti HS. Questo è un punto di partenza per le nuove opzioni di terapia sistemica, come i biologici.
• In genere si raccomanda un approccio terapeutico multimodale. Oltre ai fattori legati allo stile di vita e ai preparati topici, si ricorre a terapie sistemiche, interventi chirurgici e altri metodi a seconda della gravità. Oltre ad adalimumab, anche il secukinumab è disponibile come biologico in Svizzera dal 2023. La gestione del dolore e l’inclusione degli aspetti psicosociali sono misure di accompagnamento importanti.

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Immagine di copertina: Dr Thomas Brinkmeyer, wikimedia. Hurley fase II

PRATICA DERMATOLOGICA 2023; 33(5): 6-11