Le trombofilie ereditarie attualmente conosciute e accertate sono statisticamente associate a un aumento del rischio clinico di trombosi. Questo rischio è variabile e dipende dal background genetico individuale di ogni paziente. La presenza di una trombofilia ereditaria non deve mai essere considerata l’unica spiegazione di un evento tromboembolico. È importante che questo venga spiegato in dettaglio ai pazienti interessati durante un colloquio di consulenza.
Il tromboembolismo venoso (TEV) è associato a un rischio rilevante di morbilità e anche di mortalità. La prevenzione primaria e secondaria sono fondamentali per ridurre questi rischi. Per poter utilizzare correttamente la profilassi farmacologica nel senso dell’anticoagulazione, è necessario avere la migliore comprensione possibile dei fattori che influenzano lo sviluppo di TEV.
Le condizioni ereditarie o acquisite che determinano una maggiore tendenza alla trombosi sono chiamate trombofilie. Tuttavia, è vero che le TEV sono disturbi complessi che nascono dall’interazione di vari fattori di rischio ereditari o acquisiti.
Per stimare il rischio di recidiva dopo il TEV, è necessario prendere in considerazione tutti questi fattori di rischio. L’importanza delle trombofilie ereditarie attualmente conosciute per quanto riguarda il rischio di recidiva è purtroppo limitata. Questo è uno dei motivi per cui non svolgono un ruolo rilevante nella gestione del TEV, anche secondo le attuali linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP) del 2012. Ciò che è più decisivo per determinare la durata dell’anticoagulazione è se si è verificato un evento provocato o non provocato (idiopatico).
Si parla di evento provocato se è possibile dimostrare un fattore scatenante della TEV. Tuttavia, questi fattori scatenanti non sono definiti in modo uniforme negli studi corrispondenti. Di norma, si fa una distinzione tra fattori scatenanti forti come l’immobilizzazione con gesso, la frattura di un arto, l’intervento chirurgico in anestesia generale o il cancro attivo e fattori scatenanti più deboli come la gravidanza, il puerperio, i contraccettivi contenenti estrogeni o i viaggi immobilizzanti. Gli studi hanno dimostrato ripetutamente che il TEV non provocato comporta un rischio significativamente più elevato di recidiva rispetto al TEV provocato (a condizione che il fattore provocante sia reversibile). Tuttavia, in casi individuali può essere molto utile conoscere le trombofilie ereditarie o acquisite esistenti, per poter consigliare e trattare il paziente in modo ottimale. Di seguito, vorremmo illustrare il ruolo di vari fattori trombofilici e un uso ragionevole della diagnostica di laboratorio, tenendo conto della situazione attuale dei dati.
Fattori trombofilici
Età: il rischio di TEV aumenta con l’età. Mentre l’incidenza di TEV è di 1:1000 nelle persone sotto i 50 anni, aumenta in modo quasi esponenziale nelle persone sopra i 60 anni ed è già di 1:100 nelle persone di 75 anni. In termini puramente statistici, la presenza di trombofilia ereditaria non aumenta più in modo significativo il rischio di TEV nelle persone di età superiore ai 60 anni.
Anamnesi familiare: un’anamnesi familiare positiva è un fattore di rischio per la TEV, indipendentemente dalla presenza di una trombofilia ereditaria nota. Tuttavia, questo vale solo se sono colpiti i parenti di primo grado (genitori, fratelli, figli).
Trombofilia ereditaria: le trombofilia ereditarie sono di solito considerate rilevanti in letteratura solo se aumentano il rischio relativo di TEV di almeno un fattore 2. Per quanto riguarda un primo TEV, secondo lo stato attuale delle conoscenze, questo vale per le carenze degli inibitori naturali della proteina C, della proteina S e dell’antitrombina, nonché per la mutazione del fattore V Leiden e la mutazione del gene della protrombina G20210A. A rigore, questi ultimi due sono polimorfismi, in quanto si trovano in più dell’1% dei caucasici. Gli studi prospettici hanno dimostrato che le trombofilie ereditarie menzionate svolgono solo un ruolo minore, se non nullo, nell’influenzare il rischio di recidiva di TEV. Tuttavia, non appena sono presenti diverse trombofilie ereditarie nello stesso individuo (difetti combinati eterozigoti o omozigoti), il rischio di recidiva è notevolmente influenzato.
Nel caso di altre condizioni potenzialmente trombofiliche, come il fattore VIII persistentemente elevato e l’iperomocistinuria lieve, ma anche vari polimorfismi genetici (ad esempio il polimorfismo PAI-1 4G, il polimorfismo di delezione dell’ACE), i dati sull’influenza della trombosi ricorrente non sono chiari.
Trombofilia acquisita: la sindrome antifosfolipidica è la più importante trombofilia acquisita rilevabile in laboratorio. Diversi studi di coorte mostrano un rischio elevato di recidiva di trombosi venosa e arteriosa quando persistono gli anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta2-glicoproteina, lupus anticoagulante).
Screening della trombofilia in laboratorio
Sulla base dei dati attuali, lo screening della trombofilia dovrebbe includere principalmente la ricerca di una carenza degli inibitori naturali della proteina S, della proteina C e dell’antitrombina, nonché dei polimorfismi genetici del fattore V Leiden e della mutazione del gene della protrombina G20210A. Idealmente, viene eseguita anche la diagnosi della sindrome antifosfolipidica. Questo pannello è raccomandato anche da diverse linee guida nazionali.
Lo screening della trombofilia deve essere sempre preso in considerazione per ogni primo episodio di trombosi venosa profonda prossimale o di embolia polmonare nei pazienti di età inferiore ai 60 anni. Tuttavia, se esiste un chiaro fattore scatenante dell’evento, lo screening può essere omesso negli uomini e nelle donne in postmenopausa. I pazienti con TEV ricorrente non provocato sono di solito candidati all’anticoagulazione a tempo indeterminato e la gestione non cambierebbe con uno screening della trombofilia positivo. In questi casi, lo screening della trombofilia è quindi consigliabile solo se può portare a un chiarimento familiare (tab. 1).
Il momento in cui lo screening della trombofilia dovrebbe essere idealmente effettuato è controverso. Secondo le linee guida dell’ACCP, dopo tre mesi di anticoagulazione si dovrebbe decidere la sua durata a lungo termine. Tuttavia, non viene menzionato lo screening della trombofilia come possibile aiuto decisionale. Lo screening della trombofilia al momento dell’evento acuto non è ideale. Gli inibitori naturali sono poi spesso ridotti a causa del consumo, per cui non si può fare un’affermazione conclusiva a questo proposito. Inoltre, il tipo di trattamento iniziale non dipende dalla presenza di trombofilia.
Per i pazienti candidati all’anticoagulazione a lungo termine, è probabilmente più appropriato effettuare lo screening della trombofilia circa tre mesi dopo il TEV. Poiché i pazienti non devono essere anticoagulati al momento del prelievo di sangue, l’anticoagulazione deve essere interrotta per un breve periodo. Una possibile procedura pratica è illustrata nella tabella 2.
I parametri patologici, misurati in modo funzionale (ad esempio, un’attività ridotta di un inibitore naturale) devono essere confermati nel corso di una seconda misurazione, al fine di escludere un disturbo che è presente solo transitoriamente.
Situazioni speciali
Trombosi venosa profonda distale: sulla base dei dati attuali, non è chiaro come debba essere somministrata l’anticoagulazione per la trombosi infrapoplitea. Le linee guida dell’ACCP menzionano anche il monitoraggio mediante la sola diagnostica per immagini come opzione in casi selezionati. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti con trombosi venosa distale della gamba hanno meno probabilità di essere portatori di trombofilia ereditaria rispetto ai pazienti con trombosi venosa prossimale della gamba. Lo screening della trombofilia nei pazienti con trombosi venosa distale della gamba deve quindi essere usato con cautela (tab. 1).
Trombosi venosa superficiale (tromboflebite): Non esistono dati affidabili sulla prevalenza della trombofilia nella trombosi venosa superficiale, né il trattamento della trombosi venosa superficiale è influenzato dalla presenza della trombofilia. Lo screening della trombofilia per la trombosi venosa superficiale non può quindi essere raccomandato.
Trombosi venosa cerebrale: l’associazione della trombofilia ereditaria con la trombosi venosa cerebrale è stata chiaramente dimostrata e lo screening della trombofilia può quindi essere utile. Tuttavia, come per altre trombosi venose atipiche localizzate, è essenziale escludere attivamente altre cause come la malattia mieloproliferativa o l’emoglobinuria parossistica notturna (PNH).
Trombosi della vena retinica: Le trombofilie ereditarie conosciute mostrano solo un’associazione molto debole, se non nulla, con la trombosi della vena oftalmica. In primo luogo, quindi, nella trombosi venosa retinica vanno ricercati i fattori di rischio accertati, come l’ipertensione, l’ipercolesterolemia e il diabete. Lo screening della trombofilia non è solitamente indicato.
Trombosi venosa intra-addominale: poiché le trombofilie ereditarie sono fattori di rischio accertati per la trombosi venosa intra-addominale, ha senso sottoporre a screening i pazienti sotto i 60 anni. Tuttavia, va ricordato che i disturbi mieloproliferativi, la PNH, la cirrosi epatica e la chirurgia addominale sono anche importanti fattori di rischio per la trombosi venosa intra-addominale. Poiché la mutazione della Janus chinasi JAK2V617F, tipica delle neoplasie mieloproliferative, può essere rilevata fino a quasi il 20% dei casi, la ricerca genetica molecolare corrispondente ha senso, anche se non sono presenti evidenti alterazioni dell’emocromo.
Chiarimenti sulla famiglia
Nel caso di una trombofilia ereditaria accertata nel paziente indice, spesso anche i parenti asintomatici vengono chiariti in modo specifico in una seconda fase per la trombofilia accertata nel paziente. Tuttavia, non è mai stato dimostrato con certezza che gli eventi tromboembolici possano essere effettivamente prevenuti in modo significativo con una profilassi tromboembolica costante nei portatori di trombofilia. Il chiarimento familiare dovrebbe quindi essere utilizzato solo in situazioni selezionate, e in genere dovrebbe essere limitato ai parenti di primo grado del paziente indice che hanno meno di 60 anni. Può essere utile chiarire i parenti giovani di sesso femminile in merito a una possibile gravidanza o contraccezione. I possibili criteri di selezione per una valutazione della famiglia sono riportati nella tabella 1.
Bibliografia degli autori
CARDIOVASC 2015; 14(2): 24-26
