La malattia di Parkinson è clinicamente definita dai principali sintomi motori derivanti dalla degenerazione nigrostriatale. Tuttavia, oggi si riconosce che la malattia è generalmente costituita da diverse patologie. Quali sono le nuove scoperte disponibili in merito alla fisiopatologia e come si può trattare il Parkinson in modo efficace?
La prevalenza della malattia di Parkinson è aumentata rapidamente negli ultimi dieci anni, nel contesto dell’invecchiamento della popolazione. Gli studi istopatologici hanno dimostrato una perdita neuronale progressiva.
[LB] [LN] Nella maggior parte dei pazienti, c’è un accumulo progressivo di inclusioni intraneuronali proteiche (corpi di Lewy e neuriti di Lewy) nelle strutture sottocorticali e corticali. Il componente principale di LB e LN è una forma aggregata di α-sinucleina, una proteina coinvolta nella regolazione della fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica. I monomeri di α-sinucleina mal ripiegati si aggregano per formare oligomeri e poi fibrille. Queste sono considerate specie tossiche che non solo provocano un danno neuronale diretto, ma si diffondono anche in modo prionico tra i neuroni. Le cause e i meccanismi che portano al misfolding e all’aggregazione dell’α-sinucleina sono ancora sconosciuti.
Secondo la stadiazione di Braak, la deposizione di LB segue una sequenza prevedibile che progredisce in un modello stereotipato, iniziando caudalmente dal tronco cerebrale inferiore e muovendosi in senso rostrale, coinvolgendo la substantia nigra nello stadio Braak 3. In alternativa, la patologia può avere origine nel bulbo olfattivo. Tuttavia, gli stadi 1 e 2 della PD di Braak si verificano prima che la patologia dei corpi di Lewy sia visibile nella substantia nigra – e in questi stadi c’è già una densità neuronale ridotta di neuroni positivi alla tirosina idrossilasi (TH) e una percentuale più alta di neuroni TH immunonegativi carichi di melanina. Ciò suggerisce che la neurodegenerazione e la disfunzione neuronale precedono la patologia da Lewy α-syn-positiva nella substantia nigra.
Varietà di sintomi e loro base
Le persone con la malattia di Parkinson sperimentano una combinazione di sintomi motori e non motori (NMS), che possono variare da paziente a paziente. I sintomi motori classici includono tremore a riposo, movimenti rallentati (bradicinesia) e aumento del tono muscolare (rigidità). Si ritiene che i pazienti che presentano un fenotipo dominante di tremore, caratterizzato da un tremore a riposo dominante o isolato asimmetrico, abbiano una prognosi migliore rispetto al gruppo più raro di pazienti che presentano disturbi dell’equilibrio e dell’andatura. I sintomi non motori, tra cui la disfunzione autonomica, l’iposmia e i disturbi dell’umore, possono manifestarsi in qualsiasi fase della malattia. Uno studio ha rilevato che il 90,3% dei pazienti ha sperimentato la NMS prima della diagnosi di malattia di Parkinson. L’iposmia e il disturbo isolato del comportamento nel sonno REM (iRBD), in particolare, sono considerati forti fattori di rischio per la malattia di Parkinson. Molti pazienti con questi due sintomi presentano già una patologia da α-sinucleina.
Tuttavia, si ipotizza anche un’aggregazione di tau nella substantia nigra, in particolare nel caso di disturbi della deambulazione. In alcuni studi, il 50% dei cervelli dei pazienti con Parkinson mostrava inclusioni di tau. La tau è una proteina presente normalmente che subisce ampie modifiche post-traslazionali, come l’iperfosforilazione, l’accorciamento e la deglicosilazione. Questo porta a isoforme proteiche insolubili, mal ripiegate e aggregate. Ne possono derivare l’interruzione della rete di microtubuli e la compromissione del trasporto assonale, che alla fine portano alla degenerazione sinaptica e neuronale. Inizialmente, il Parkinson non era considerato una tipica tauopatia. Tuttavia, diversi studi hanno fornito prove crescenti della patologia tau nel cervello dei pazienti con Parkinson. Se la patologia tau precede la patologia a corpi di Lewy e quale ruolo svolge nella degenerazione nigrostriatale è una domanda importante che non ha ancora trovato risposta.
Neurodegenerazione e disfunzione cellulare
Recenti osservazioni in pazienti con lievi deficit motori (MMD) hanno dimostrato che la tau patologica fa parte di un processo precoce e presinucleare di degenerazione nigrostriatale nella malattia di Parkinson premotoria. Tuttavia, questo meccanismo proposto è soggetto al presupposto che i casi di MMD siano davvero un precursore della malattia di Parkinson. I casi di MMD sono intermedi tra la NMD e la PD per quanto riguarda la compromissione motoria, la perdita di cellule nigrali TH-ir e la perdita di innervazione putamenale TH-ir, e la down-regulation fenotipica TH nigrale e putamenale. Tutti questi eventi patologici sono associati alla patologia tau, ma non sempre ad α-Syn, in quanto si verificano ugualmente nei casi di MMD con e senza patologia a corpi di Lewy.
Gestione del trattamento di una malattia complessa
La monoterapia con L-DOPA aveva il potenziale per diventare il gold standard del trattamento del Parkinson, in quanto fornisce al cervello la dopamina mancante. Tuttavia, come farmaco orale, la L-DOPA presenta alcuni svantaggi per un uso clinico regolare: a causa della sua emivita molto breve, deve essere somministrata molto frequentemente (con conseguente scarsa compliance), mentre la sua biodisponibilità piuttosto variabile richiede una titolazione personalizzata basata sugli effetti collaterali derivanti dal suo intervallo terapeutico molto ristretto. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine si verificano fluttuazioni motorie. Per ragioni farmacocinetiche, è quindi importante ridurre al minimo la dose giornaliera di L-DOPA. Un metodo per raggiungere questo obiettivo è stato l’aggiunta di un inibitore della decarbossilasi. Nel 1957, Julius Axelrod isolò un nuovo enzima che catalizza la metilazione di adrenalina, noradrenalina e altre catecolamine, la catecol-o-metiltransferasi (COMT). Ha un’emivita terminale di circa 12 ore e compete molto efficacemente con la L-DOPA sul trasportatore di aminoacidi neutri nella barriera emato-encefalica, soprattutto quando viene somministrato anche un inibitore della decarbossilasi periferica. I pazienti trattati con dosi molto elevate di L-DOPA richiedono quindi sempre un inibitore della COMT. Questo è ora disponibile anche per la somministrazione una volta al giorno.
Ulteriori letture:
- Chu Y, Hirst WD, Federoff HJ, et al: Patologia tau nigrostriatale nel parkinsonismo e nella malattia di Parkinson. Brain. 2024 Feb; 147(2):444-457.
- Pavese N, Ledingham D: Parkinson, dove siamo diretti? Br J Hosp Med (Lond). 2024 Jul 30;85(7): 1-5.
- Riederer P, Horowski R: Terapia con L-DOPA nella malattia di Parkinson: alcune riflessioni personali sulla terapia con L-DOPA da Vienna e Berlino. J Neural Transm (Vienna). 2023; 130(11): 1323-1335.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(5): 27
