Oltre a migliorare il controllo glicemico, gli agonisti del recettore GLP-1 hanno un comprovato beneficio cardiovascolare aggiuntivo. Ampi studi endpoint hanno dimostrato una riduzione dei tassi di infarto e ictus, nonché della mortalità cardiovascolare. Un altro importante fattore cardioprotettivo è rappresentato dagli effetti benefici sul controllo del peso. Inoltre, ci sono nuovi e impressionanti risultati di un ampio programma di studi su semaglutide.
Oltre a ridurre l’HbA1c, gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) nel sistema vascolare determinano un miglioramento della funzione endoteliale e una riduzione dell’aterosclerosi. Inoltre, sono stati dimostrati altri effetti positivi, tra cui l’inibizione dell’infiammazione periferica. “Probabilmente è la molteplicità di questi effetti che spiega la cardioprotezione con gli agonisti del recettore GLP-1”, riassume il Prof. Juris Meier, MD, Primario di Diabetologia, Ospedale Cattolico di Bochum (D), in occasione dell’edizione virtuale del congresso Diabetologia senza Frontiere di quest’anno [1]. Una riduzione dei tassi di infarto miocardico e di ictus, nonché della mortalità cardiovascolare, è stata ripetutamente dimostrata con il trattamento con GLP-1-RA. A differenza degli inibitori SGLT-2, non ci sono state prove di effetti sull’insufficienza cardiaca. Per quanto riguarda gli endpoint renali, è stato possibile dimostrare un miglioramento dell’albuminuria, cioè un parametro surrogato della funzione renale, ma non ci sono prove di una stabilizzazione a lungo termine della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), ha detto il relatore.
Il beneficio aggiuntivo cardiovascolare del GLP-1-RA è empiricamente dimostrato.
In diversi studi sugli endpoint cardiovascolari, GLP-1 RA ha ridotto significativamente l’endpoint composito di infarto miocardico, ictus o morte correlata al sistema cardiovascolare (“MACE”) (tab. 1). I risultati dello studio REWIND, pubblicati su Lancet nel 2019, mostrano una riduzione significativa del 12% dei MACE nel gruppo dulaglutide rispetto al placebo [2]. La fase di follow-up mediana è stata di 5,4 anni, che rappresenta il periodo di follow-up più lungo nella classe degli agonisti del recettore GLP-1. “Credo che la forte riduzione dell’HbA1c giochi un ruolo molto importante nella riduzione degli eventi cardiovascolari da parte degli agonisti del recettore GLP-1”, spiega il relatore. Anche se finora gli studi di intervento non sono riusciti a dimostrare direttamente questo legame, è epidemiologicamente chiaro che un aumento dei livelli di HbA1c è associato a un tasso di eventi cardiovascolari più elevato.
La riduzione dell’HbA1c è sicuramente importante
In particolare, gli agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione determinano una riduzione significativa dell’HbA1c e questo è un fattore importante, secondo il Prof. Meier [1]. “Con tutta l’euforia per gli effetti cardiovascolari specifici delle sostanze, non dimentichiamo l’importanza di abbassare la glicemia”, sottolinea il diabetologo. In una recente meta-analisi dei dati provenienti dai grandi studi endpoint in cui il Prof. Meier e colleghi hanno esaminato gli effetti di GLP-1-RA, inibitori DPP-4 e inibitori SGLT-2, hanno trovato una relazione lineare tra la riduzione dell’HbA1c e i tassi di eventi cardiovascolari. “Maggiore è la riduzione dell’HbA1c, minore è il numero di eventi cardiovascolari”, riassume il relatore. Questa associazione è particolarmente chiara nel caso degli ictus. Si trovano indicazioni di tali correlazioni non solo quando si analizzano i dati di tutti gli studi sugli endpoint, ma anche quando si esaminano i risultati di singoli studi. “Questo è stato dimostrato in modo particolarmente impressionante nello studio LEADER con la liraglutide”, riferisce il Prof. Meier. In un’analisi di mediazione, è stata studiata la relazione tra l’influenza di liraglutide su alcuni parametri e la riduzione degli eventi cardiovascolari. È emerso chiaramente che il fattore decisivo era la riduzione dell’HbA1c, che poteva spiegare l’82% degli effetti (Tab. 2) [1,4].
La perdita di peso è promossa – nuovo studio su semaglutide
Anche il sovrappeso e l’obesità sono noti per essere importanti fattori di rischio cardiovascolare. È già stato dimostrato più volte che il GLP-1-RA ha un effetto positivo sul controllo del peso, oltre a ridurre il valore di HbA1c, abbassare la pressione sanguigna sistolica e ridurre il colesterolo LDL. Le prove più recenti provengono da un programma di sperimentazione multicentrica di fase III. Nello studio STEP-1, sono stati studiati 1961 adulti con sovrappeso significativo (BMI ≥30 kg/m2) in un totale di 16 Paesi in Asia, Europa, Nord America e Sud America. I partecipanti allo studio hanno ricevuto 2,4 mg di semaglutide (Ozempic®) o placebo una volta alla settimana, in ogni caso in aggiunta a consigli sullo stile di vita per quanto riguarda la dieta e l’esercizio fisico. 68 settimane dopo il basale, la perdita di peso è stata del 14,9% nel gruppo verum e del 2,4% con il placebo. Ciò corrisponde a una diminuzione media del peso corporeo di 15,3 kg contro 2,6 kg. In trattamento con semaglutide, alla fine dello studio, più di un terzo dei soggetti è riuscito a perdere oltre il 20% del peso corporeo e oltre l’80% dei partecipanti ha raggiunto una perdita di peso del 5% rispetto al basale. Nella condizione placebo, questa percentuale era solo del 31,5%. La perdita di peso di almeno il 10% è stata raggiunta con semaglutide dal 69,1% rispetto al 12,0% con placebo. Gli effetti collaterali più comuni sono stati la nausea e la diarrea, in genere da lievi a moderati e diminuiti nel corso del trattamento. Il 4,5% dei partecipanti con semaglutide e lo 0,8% con placebo hanno interrotto lo studio prima del tempo a causa degli effetti collaterali. Lo studio STEP-3 ha confermato le grandi perdite di peso con semaglutide [6]. 611 persone obese con un peso medio iniziale di circa 106 kg (233 libbre) e un IMC di 38 kg/m2 in 41 siti negli Stati Uniti hanno partecipato allo studio e hanno ricevuto 2,4 mg di semaglutide o placebo una volta alla settimana per 68 settimane, ciascuno in combinazione con un programma di dieta ed esercizio fisico intensificato. A 68 settimane dal basale, la perdita di peso nel gruppo semaglutide era in media pari al 16% del peso corporeo basale, equivalente a poco meno di 17 kg. Nella condizione placebo, la perdita di peso è stata del 5,7% o 6,4 kg. In sintesi, lo studio STEP-3 è stato in grado di confermare che il semaglutide favorisce la riduzione del peso, ed è anche emerso chiaramente che questi effetti possono essere ulteriormente aumentati intensificando la modifica dello stile di vita per quanto riguarda la dieta e l’esercizio fisico.
Oltre a Ozempic®, che viene iniettato per via sottocutanea, Rybelsus® è disponibile anche come formulazione orale del principio attivo semaglutide [3].
Fonte: Diabetologia senza frontiere 2021
Letteratura:
- Meier J: Gestione del rischio cardiovascolare nel diabete mellito di tipo 2: endpoint cardiovascolari e renali – un aggiornamento 2021. Agonisti del GLP-1. Prof. Juris Meier, MD. Diabetologia senza frontiere, 26.02.2021.
- Gerstein HC, et al: Dulaglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2 (REWIND): uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. The Lancet 2019; 394(10193): 121-130.
- Compendio svizzero dei farmaci, https://compendium.ch, (ultimo accesso 27.02.2021)
- Wilding JPH et al: Semaglutide una volta alla settimana negli adulti con sovrappeso o obesità. Semaglutide una volta alla settimana negli adulti con sovrappeso o obesità. New England Journal of Medicine 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
- Marso SP, et al: Studio LEADER: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
- Wadden TA, et al: Effetto del Semaglutide sottocutaneo rispetto al placebo come aggiunta alla terapia comportamentale intensiva sul peso corporeo negli adulti con sovrappeso o obesità. Lo studio clinico randomizzato STEP 3. JAMA. Pubblicato online il 24 febbraio 2021. doi:10.1001/jama.2021.1831
HAUSARZT PRAXIS 2021; 16(3): 26-28 (pubblicato il 10.3.21, prima della stampa).
