La sclerosi multipla (SM) spesso assume un decorso clinico progressivo nella mezza età o più tardi, e il numero di adulti anziani con la malattia è in costante aumento. Lo sviluppo di nuove strategie per trattare le forme progressive di SM che non rispondono alle terapie modificanti la malattia attualmente disponibili richiede una comprensione più approfondita dei meccanismi con cui l’invecchiamento biologico interagisce con le vie di segnalazione patogene per guidare l’accumulo di disabilità.
(rosso) La SM è generalmente considerata una malattia della giovane età adulta. Negli ultimi anni, tuttavia, il numero di adulti anziani con SM è aumentato in modo significativo. La relazione tra l’età e il decorso clinico della SM è stata a lungo dimostrata da studi epidemiologici. Questi dimostrano che l’età cronologica avanzata conferisce un rischio maggiore di sviluppare fenotipi di malattia progressiva che rispondono relativamente poco alle terapie modificanti la malattia (DMT) attualmente disponibili. Sebbene l’associazione tra invecchiamento e SM progressiva sia altamente riproducibile a livello di popolazione, esistono differenze significative nella progressione della malattia tra individui con SM della stessa età cronologica. L’età biologica, che riflette il danno cumulativo che le cellule e i tessuti subiscono nel tempo, può prevedere con maggiore precisione la gravità degli esiti della SM.
L’invecchiamento biologico è guidato da processi cellulari, molecolari ed epigenetici che contribuiscono al danno cumulativo dei tessuti, alla perdita di riserve funzionali e alla riduzione del potenziale rigenerativo. L’esaurimento dei meccanismi compensatori per riparare i danni porta infine alla perdita di funzionalità, aumentando la fragilità e la suscettibilità alle malattie legate all’età. Le caratteristiche fisiopatologiche della SM evolvono con l’età. Ciò solleva la questione se i marcatori dell’invecchiamento biologico possano correlarsi con le misure di esito clinico e/o radiologico nelle persone con SM o prevedere la risposta terapeutica ai DMT. Una comprensione più approfondita delle interazioni tra le vie di segnalazione coinvolte nell’invecchiamento e nella patogenesi della SM potrebbe portare, in ultima analisi, alla sperimentazione clinica di nuove classi di terapie modificanti il decorso nella SM progressiva.
L’età biologica accelera la SM
I risultati dei topi EAE e gli studi iniziali sugli esseri umani suggeriscono che l’invecchiamento biologico è accelerato nella SM. Di rilevanza clinica è che l’età biologica può essere più fortemente correlata alla progressione della malattia della SM e ai risultati del trattamento rispetto all’età cronologica. Il tasso di invecchiamento biologico può variare da persona a persona. Gli interventi mirati ai meccanismi di invecchiamento hanno il potenziale di alterare il ritmo dell’invecchiamento e quindi rappresentano una nuova potenziale strategia di trattamento per attenuare la disabilità e ritardare la progressione della SM.
Attualmente non si sa se le DMT influenzino i marcatori dell’invecchiamento biologico e se alcune classi di DMT, comprese quelle con effetti neuroprotettivi, abbiano effetti diversi sul tasso di invecchiamento. I senolitici sono farmaci che mirano alle vulnerabilità delle cellule senescenti e sono in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di varie malattie legate all’età. Nelle persone con SM, è dimostrato un aumento dei marcatori di senescenza nel sangue periferico e un aumento delle citochine infiammatorie con l’età nel liquido cerebrospinale. Mentre i marcatori SASP sono un modo per studiare la senescenza, un altro approccio consiste nel misurare l’espressione genica indotta dalla senescenza, come p16Ink4a e p21, che sono geni soppressori del tumore che inducono l’arresto del ciclo cellulare. L’uso aggiuntivo di pannelli di aggregati o di marcatori di senescenza specifici per tipo di cellula potrebbe consentire un’identificazione più precisa dei modelli di senescenza. Gli studi clinici sugli effetti dei marcatori di senescenza cellulare sulla progressione della SM sono ancora necessari e le sperimentazioni cliniche di senolitici nella SM restano possibili.
L’età biologica come obiettivo di ricerca
La ricerca sull’invecchiamento biologico nella SM ha il potenziale di spostare gli attuali paradigmi terapeutici dal controllo dei sintomi nella SM progressiva non attiva alla modifica della malattia. Questo approccio incarna l’ipotesi della geroscienza, secondo la quale, puntando terapeuticamente sulla fisiologia dell’invecchiamento, si può prevenire o ritardare l’esacerbazione delle malattie legate all’età. Potrebbe arrivare un momento in cui il repertorio terapeutico della SM includerà agenti che bloccano i processi di invecchiamento per prolungare gli anni senza progressione della disabilità. Fino ad allora, è necessario stabilire un quadro per misurare l’invecchiamento biologico nella SM, per convalidare i meccanismi di invecchiamento come fattori di progressione della malattia.
Fonte: Zhang Y, et al: Invecchiamento biologico nella sclerosi multipla. Mult Scler 2023 Dic; 29(14): 1701-1708.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(6): 30
