Al congresso EASD di Vienna, le gliptine, le gliflozine e le insuline ulteriormente migliorate sono state viste come la grande speranza della diabetologia. Ma anche la tecnologia medica si è presentata in una buona posizione, la misurazione della glicemia senza sangue non è più un’utopia e la sicurezza delle pompe di insulina sta aumentando. Di seguito, alcuni punti salienti di Vienna.
Partecipare ai congressi in occasione di eventi importanti come il 50° Congresso dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) a Vienna, con oltre 18.000 partecipanti, significa spesso percorrere lunghe distanze per poi trovarsi di fronte a sedi sovraffollate. I risultati più recenti di circa 300 studi sono stati presentati in 63 gruppi di poster e 1332 abstract. Possono essere letti su Internet e le presentazioni sono disponibili anche lì [1].
Alcuni pensieri sul diabete di tipo 2 all’inizio, espressi da esperti come il presidente del congresso Prof. Andrew Boulton, MD, Manchester:
- La consapevolezza dell’attività fisica regolare e di una migliore alimentazione come fattori importanti per il diabete di tipo 2 non può essere sostenuta con sufficiente forza.
- Lo sviluppo del diabete di tipo 2 può essere parzialmente arrestato.
- Sia la funzione delle cellule beta che la resistenza all’insulina sono (almeno parzialmente) reversibili.
- L’unico modo per proteggere le cellule beta a lungo termine è mantenere l’euglicemia.
- La terapia deve essere “acuta”, cioè precoce, aggressiva e combinata.
Conferenza di Claude Bernard
L’onorevole compito della Lezione Claude Bernard 2014 è stato assunto dal Prof. Domenico Accili, MD, New York, con il tema: “La nuova biologia del diabete”. Mentre negli anni ’80 l’attenzione principale era ancora rivolta alla resistenza all’insulina, che porta la cellula beta alla disfunzione, la ricerca del Prof. Accili negli anni ’90 si concentrava già su numerosi altri difetti in organi diversi dal pancreas. Oltre ai difetti cellulari multipli delle cellule beta del pancreas endocrino che producono insulina, sono colpite anche le cellule α che producono glucagone. Oggi sappiamo che il fegato svolge un ruolo chiave nei disturbi del metabolismo del glucosio e dei lipidi. Si verificano numerosi cambiamenti infiammatori nell’organismo e ulteriori difetti nel sistema enteroendocrino e nel sistema nervoso centrale. Il ruolo dell’endotelio vascolare viene studiato intensamente, in quanto fornisce il collegamento al danno cardiovascolare. Una nuova proteina scoperta dal Prof. Accili che svolge un ruolo centrale nel mediare l’azione dell’insulina e del glucagone nel fegato è il fattore di trascrizione FoxO. La glucosio-6-fosfatasi, come gene target di FoxO, è importante nel modo in cui l’insulina controlla la produzione di glucosio e il metabolismo lipidico nel fegato. Basandosi sul fatto che FoxO è un mediatore dell’azione dell’insulina nel fegato, ulteriori studi hanno dimostrato che ciò avviene allo stesso modo negli organi già citati. Il Prof. Acilli ha anche dimostrato che le cellule beta non “muoiono” nel diabete di tipo 2, ma abbandonano il fenotipo altamente differenziato di cellula produttrice di insulina, cioè si dedifferenziano in cellule progenitrici, che possono poi diventare cellule α. È già stato possibile sviluppare cellule produttrici di insulina attraverso l’ablazione di FoxO [2].
Metformina gold standard
Per la terapia del diabete mellito di tipo 2, la metformina è al secondo posto dopo i cambiamenti dello stile di vita in tutte le raccomandazioni. Se queste misure non sono sufficienti, oggi si ricorre a ulteriori combinazioni personalizzate. Ma quali sono le prove per la metformina, il cui meccanismo d’azione è ancora sconosciuto e che probabilmente non sarebbe più approvata con le prove disponibili? Il tema è stato affrontato in numerose sessioni e nell’ultimo giorno del congresso nel dibattito di Michael Berger. Non ci sono dubbi sull’indicazione come farmaco primario per abbassare la glicemia nel diabete di tipo 2, hanno spiegato i sostenitori. Inoltre, la metformina non potrebbe più essere considerata un farmaco insulino-sensibilizzante, poiché probabilmente agisce sopprimendo la produzione di glucosio nel fegato. Secondo recenti risultati, rilascia anche il “glucagon-like peptide-1” (GLP-1) dall’intestino. Anche gli effetti di riduzione del rischio cardiovascolare e del rischio di cancro non sono chiari e i risultati sono contraddittori. In contrasto con numerosi altri riferimenti, una recente meta-analisi non ha mostrato alcuna differenza nei tassi di cancro con o senza metformina. Gli scienziati di Oxford e Cambridge vogliono ora cambiare il fatto che i dati per il gold standard sono così scarsi. Hanno annunciato uno studio prospettico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, sugli esiti cardiovascolari con circa 13.000 pazienti sui rischi e i benefici della metformina.
Nuovi farmaci
Molto spazio è stato dato ai dati più recenti sui mimetici dell’incretina o sulle terapie basate sul GLP-1. Sia gli analoghi del GLP-1 che gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) vengono utilizzati in combinazione con la metformina. I preparati che devono essere iniettati solo una volta alla settimana stanno guadagnando terreno e alcuni stanno per essere approvati. Nel diabete di tipo 2, gli analoghi del GLP-1 sono in competizione con le insuline – soprattutto la combinazione di analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione con un agonista del recettore del GLP-1 è efficace secondo i primi risultati (combinazioni fisse IDegLira, LixiLan).
Dopo ogni presentazione dei programmi di studio in corso, è stata chiesta la sicurezza del pancreas (infiammazione, cancro). Per la maggior parte, non c’erano anomalie, ma la risposta è stata che volevano continuare a monitorare questo problema. Gli effetti collaterali gastrointestinali sono comuni all’inizio della terapia, ma di solito diminuiscono in seguito.
Con gli inibitori della DPP-4, è l’insufficienza cardiaca che può peggiorare. Anche gli esperti ritengono che questo punto sia poco pericoloso. Gli studi condotti nell’arco di sei anni hanno dimostrato un effetto duraturo di riduzione degli zuccheri nel sangue, ma si sa ancora poco sugli effetti a lungo termine. La maggior parte degli esperti ritiene che i benefici di queste terapie siano superiori ai loro potenziali danni.
I dati dello studio SCALE con liraglutide 3 mg al giorno per il trattamento dell’obesità sono favorevoli, ma l’effetto diminuisce rapidamente dopo l’interruzione, per cui potrebbe essere necessaria una terapia a lungo termine. La liraglutide è stata recentemente approvata dalla FDA per la terapia dell’obesità. Non è ancora stata concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio per questa indicazione in Europa e in Svizzera.
Inibitori SGLT-2
Secondo il Prof. Apostolos Tsapas, Salonicco, MD, gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2(SGLT-2) (Gliflozine) sono una vera innovazione negli antidiabetici orali. “Questi nuovi farmaci hanno una modalità d’azione indipendente dall’insulina, eliminano il glucosio in eccesso attraverso l’urina”, ha detto il Prof. Tsapas alla conferenza stampa. “Dapagliflozin, danagliflozin ed empagliflozin possono essere utilizzati insieme alla dieta e all’esercizio fisico come monoterapia nei pazienti che non tollerano la metformina o nei quali è controindicata, oppure come aggiunta ai farmaci antidiabetici esistenti, compresa l’insulina, nei pazienti con un controllo glicemico inadeguato”. Secondo la meta-analisi recentemente pubblicata dal Prof. Tsapas, gli inibitori SGLT-2 possono abbassare l’HbA1c di circa lo 0,7% senza rischio di ipoglicemia. Ulteriori benefici clinici includono la perdita di peso e la riduzione della pressione sanguigna. Tra le principali preoccupazioni sulla sicurezza degli inibitori SGLT-2 c’è l’aumento dell’incidenza di infezioni del tratto urinario e genitale [3].
La pipeline dell’insulina
Nell’area dei preparati di insulina, ci sono state novità sulle insuline basali. Questi includono gli analoghi a lunga durata d’azione della glargina (Lantus®), Degludec (Tresiba®), il biosimilare della glargina (Abasria®) e probabilmente presto l’U300 della glargina (Toujeo®). L’insulina lispro pegilata e i preparati di insulina ultrarapida U400-BIOD-531, FIAsp, l’insulina ialuronidasi e l’insulina inalata (Afrezza®) si stanno avvicinando all’ideale desiderato. Con galenici speciali o l’aggiunta di ialuronidasi, l’assorbimento è più rapido. Per tutte queste novità, occorre valutare attentamente gli effetti collaterali come la tendenza ipoglicemica, l’aumento di peso, la sicurezza cardiovascolare e polmonare, la tolleranza epatica e la potenziale cancerogenicità. Quanto questo richieda tempo lo si è visto nel caso della glargine negli ultimi anni; il certificato di sicurezza è stato rilasciato solo ora.
I risultati dell’uso combinato dell’analogo dell’insulina a lunga durata d’azione degludec con l’analogo del GLP1 liraglutide sono stati abbastanza convincenti nei pazienti in cui era indicata l’intensificazione della terapia con metformina. Il controllo della glicemia è migliorato con meno insulina, senza cambiamenti nel tasso di ipoglicemia e con un minore aumento di peso.
Nuovi dispositivi
Sempre più bambini e adolescenti, ma anche adulti con diabete, vengono trattati con pompe di insulina sempre più complicate. Una dichiarazione congiunta sulla sicurezza dei microinfusori di insulina, redatta dall’EASD/ADA a Vienna, ha sottolineato l’esistenza di uno standard inaccettabilmente basso di regolamentazione legale e di controllo della qualità di questi dispositivi. Per i dispositivi medici tecnici, ora si richiede che siano soggetti a criteri di approvazione più severi.
L’apporto dei microinfusori di insulina è stato dimostrato da un ampio studio condotto da Soffia Gudbjörnsdottir, MD, Göteborg, Svezia, su più di 18.000 pazienti con diabete di tipo 1. Con la terapia con pompa di insulina, i pazienti hanno ottenuto un migliore controllo del glucosio, indipendentemente dall’età e dalla durata del diabete. L’uso di pompe di insulina rispetto a iniezioni multiple di insulina giornaliere ha portato a una riduzione del 29% della mortalità per tutte le cause. La riduzione del rischio di malattie cardiovascolari fatali è stata del 43%. I pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con microinfusore di insulina hanno anche una soddisfazione del trattamento significativamente più alta rispetto ai pazienti che fanno iniezioni multiple di insulina giornaliere, secondo le tre presentazioni di poster dello studio OpT2mise, il più grande studio globale che confronta la terapia con microinfusore di insulina con le iniezioni multiple di insulina giornaliere nelle persone con diabete di tipo 2 e scarso controllo glicemico.
In futuro, dovrebbe essere possibile per i diabetici misurare la glicemia senza pungersi la punta delle dita e con un profilo a lungo termine attraverso i valori. L’azienda diagnostica statunitense Abbott ha presentato a Vienna un nuovo sistema, il FreeStyle Libre Flash Glucose Monitoring (FGM). Il dispositivo viene indossato sul retro della parte superiore del braccio. La misurazione del glucosio viene effettuata ogni minuto nel tessuto interstiziale. La sonda viene cambiata ogni 14 giorni.
Dolcificanti e latte
I sostituti dello zucchero, come l’aspartame o la saccarina, sono sospettati di alterare la flora intestinale e quindi di aumentare il rischio di diabete. Anche uno studio pubblicato su Nature ha suscitato discussioni controverse a Vienna. Gli studi degli ultimi anni hanno dimostrato che la flora intestinale svolge un ruolo nel diabete: è rilevante nello sviluppo dell’obesità, dell’infiammazione associata all’obesità e della resistenza all’insulina. I soggetti degli studi nutrizionali che hanno usato dolcificanti pesavano di più, avevano livelli più alti di glucosio e HbA1c a digiuno e la loro tolleranza orale al glucosio era compromessa [4].
Ulrika Ericson, MD, e colleghi, di Malmö, Svezia, hanno raccolto prove da uno studio osservazionale su quasi 27.000 persone che il latte e i latticini ad alto contenuto di grassi nella dieta possono proteggere contro il diabete di tipo 2. Le persone con il più alto consumo di latticini a ridotto contenuto di grassi (mediana: otto porzioni giornaliere) avevano il 23% in meno di probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2 rispetto a quelle con il consumo più basso (mediana: una porzione al giorno). Il consumo di carne rossa è stato associato a un aumento del rischio di diabete, indipendentemente dal contenuto di grassi.
Gli scienziati dell’Ospedale Universitario di Aarhus, in Danimarca, hanno dimostrato che le vecchie varietà di verdure possono essere migliori per i pazienti affetti da diabete, rispetto alle nuove varietà. Hanno randomizzato 77 soggetti affetti da diabete di tipo 2 in tre bracci: un braccio ha mangiato 500 g di verdure aspre e dal gusto intenso provenienti da razze antiche, l’altro 500 g di verdure dolci e delicate, mentre il terzo braccio ha seguito una dieta normale. Risultato: in entrambi i bracci di verdure, c’è stato un miglioramento di parametri importanti rispetto al braccio della dieta normale e le verdure “amare” sono state più benefiche per la salute.
Fonte: 50° Congresso EASD, 15-19 settembre 2014, Vienna
Letteratura:
- www.easdvirtualmeeting.org
- www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678
- Karagiannis T, Boura P, Tsapas A: Sicurezza degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4: una revisione prospettica. Ther Adv Drug Saf 2014 Jun; 5(3): 138-146.
- Suez J, et al.: I dolcificanti artificiali inducono l’intolleranza al glucosio alterando il microbiota intestinale. Natura 2014; 514: 181-186.
CARDIOVASC 2014; 13(6): 38-40
