Guadagno o disorientamento?

Nuovi approcci terapeutici funzionano con la realtà virtuale, l’ipertermia, la buprenorfina e la psilocibina, tra gli altri. Sono disponibili nuove scoperte sulla terapia della luce, sul trattamento con ketamina e sulla sostituzione dell’acido folico. Guadagno o disorientamento: questa è la domanda.

La depressione è una delle malattie più pesanti in assoluto, con una tendenza all’aumento in termini di anni di vita vissuti con la malattia o persi a causa di essa [1]. D’altra parte, nonostante i miliardi di dollari investiti, da oltre mezzo secolo nessun principio terapeutico fondamentalmente nuovo è riuscito a imporsi su scala più ampia nella pratica clinica quotidiana, e dobbiamo ancora affrontare una sostanziale resistenza alla terapia. Inoltre, esiste un’elevata eterogeneità di approcci neurobiologici e psicologici all’eziologia della depressione e il fatto che semplicemente non esiste un modello fisiopatologico integrativo della depressione. Questo si riflette anche nella diagnosi, che da oltre un secolo si basa su criteri psicopatologici, ma nonostante il chiaro concetto di una parte biologica nella genesi, non conosce alcun criterio diagnostico biologico, se non l’esclusione di una malattia fisica sottostante o concomitante.

Oggi preferiamo ancora trattare la depressione con farmaci monoaminergici, psicoterapia e, come principio più efficace [2], la terapia elettroconvulsivante. Prendiamo in considerazione anche i fattori sociali. Certamente, questi metodi sono stati perfezionati, più specifici e con meno effetti collaterali. Sono stati studiati approcci qualitativi fondamentalmente nuovi, ma nessun metodo è stato ancora accettato. Queste includono, ad esempio, le procedure di stimolazione come la stimolazione magnetica transcranica o la stimolazione a corrente diretta, nonché la stimolazione del nervo vago e del cervello profondo. Ci sono stati e ci sono anche approcci a livello farmacologico, per esempio, per agire sull’asse dello stress (antagonisti del recettore CRH, mifepristone), sul livello immunologico (celecoxib), sulla neurotrasmissione glutammatergica (ketamina) o sull’equilibrio ormonale, come l’ossitocina. Tuttavia, a seconda del grado di efficacia e del profilo degli effetti collaterali, questi approcci sono stati abbandonati o, nella migliore delle ipotesi, svolgono un ruolo marginale nella pratica clinica quotidiana come terapie aggiuntive per la depressione resistente al trattamento.

Ma la ricerca continua. Pertanto, nel corso dell’ultimo anno, sono stati pubblicati alcuni interessanti approcci antidepressivi più recenti o nuove scoperte su approcci già noti ma non ampiamente consolidati. Queste possono essere classificate come procedure somatiche o tecniche e procedure mediche. Ci sono anche nuove scoperte sulle procedure psicoterapeutiche, ma non sono l’obiettivo di questo documento.

Approcci di trattamento somatico o tecnicamente assistito

Chiunque si sia seduto al primo sole in primavera o abbia usato una borsa dell’acqua calda conosce l’effetto rilassante del calore. Ora i ricercatori hanno studiato l’effetto antidepressivo di una singola ipertermia su tutto il corpo in 30 pazienti depressi in uno studio randomizzato [3]. Nel gruppo verum, la temperatura corporea interna è stata aumentata successivamente a 38,5°C nell’arco di 80-140 minuti con l’aiuto di un apparecchio speciale e poi raffreddata di nuovo lentamente nell’arco di 60 minuti. Anche un gruppo di controllo ha ricevuto applicazioni di calore, ma in misura molto minore. Il gruppo verum ha registrato un miglioramento più pronunciato dei sintomi depressivi nell’arco di sei settimane, misurati dalla Hamilton Depression Scale, rispetto al gruppo di controllo. Come possibile meccanismo neurobiologico d’azione, gli autori citano l’attivazione delle aree cerebrali che trasmettono benessere, che vengono attivate dal calore. Concludono che l’ipertermia del corpo intero potrebbe diventare una semplice opzione di trattamento antidepressivo con pochi effetti collaterali, ma l’effetto e l’uso ottimale devono ancora essere esplorati in ulteriori studi.

La terapia con la luce è stata sperimentata da tempo per la depressione stagionale e l’effetto può essere estrapolato anche dal sole primaverile. Ora, però, i ricercatori hanno anche dimostrato l’efficacia generale della terapia della luce in combinazione con la fluoxetina per gli episodi depressivi (Fig. 1) [4]. I pazienti con un episodio depressivo non stagionale hanno tratto maggiori benefici dal trattamento combinato rispetto alle monoterapie o al placebo. È interessante notare che il trattamento con la luce è stato statisticamente e almeno descrittivamente superiore alla fluoxetina al punto temporale dopo quattro settimane. Questo implica l’uso della terapia della luce nei pazienti depressivi anche indipendentemente dalla stagionalità, soprattutto perché può essere attuata nella pratica con pochi effetti collaterali e soglie basse.

Con un approccio impressionante che utilizza la realtà virtuale, il gruppo di ricerca guidato da Falconer et al. ha studiato gli effetti della nuova tecnologia. [5] l’effetto dell’autocompassione. 15 pazienti depressi si sono inizialmente occupati di un bambino che piangeva dalla prospettiva di un adulto in un ambiente virtuale. Poi sono stati applicati i loro stessi interventi, ora nella prospettiva del bambino. Questo è stato fatto tre volte. Dopo gli interventi, i pazienti stavano significativamente meglio e avevano punteggi di autocompassione più alti sulle scale corrispondenti. Anche se lo studio è stato condotto come studio aperto, cioè senza intervento placebo, con un numero relativamente piccolo di partecipanti, dà comunque motivo di aspettarsi che si possano utilizzare interventi appropriati in modo da sostenere gli antidepressivi.
Un altro approccio per collegare i risultati neurobiologici e i possibili processi psicologici che alleviano la depressione è il neurofeedback con la risonanza magnetica funzionale. In questo caso, l’addestramento alla regolazione delle emozioni poteva già essere dimostrato nei soggetti sani (Fig. 2) [6], ora è stato dimostrato anche nei pazienti depressi che il feedback della propria attività cerebrale aveva un effetto di supporto sulla riduzione delle cognizioni tipiche della depressione [7]. L’uso terapeutico è in fase di approfondimento e, in caso di successo, potrebbe rappresentare una nuova dimensione di un approccio terapeutico neurobiologico-psicoterapeutico integrato. Tuttavia, siamo ancora all’inizio del viaggio verso la comprensione di processi psicologici-psicodinamici più complessi a livello di elaborazione dell’informazione nervosa centrale [8] e un possibile uso terapeutico più ampio è ancora molto avanti.

Approcci farmacologici

Si dice che Paracelso abbia trattato la depressione con l’oppio. Ora gli oppioidi stanno tornando a far parte del trattamento antidepressivo. Negli ultimi anni, alcuni gruppi di ricerca hanno riesaminato l’importanza degli oppioidi nel trattamento antidepressivo, data l’importanza del sistema oppiaceo per l’elaborazione delle informazioni emotive anche nella depressione. Fava e colleghi [9] hanno dimostrato che la combinazione di buprenorfina e samidorfano, cioè un agonista parziale dei recettori μ-opioidi e un forte μ-antagonista, combinati in una compressa sublinguale di 2 mg, ha portato a una riduzione dei sintomi depressivi nei pazienti depressi resistenti al trattamento, quando è stato somministrato per quattro settimane, e non ci sono stati sintomi di astinenza dopo l’interruzione del farmaco. Tuttavia, anche in questo caso il risultato si riferisce a un numero di campioni piuttosto piccolo e, cosa interessante, non era significativo quando venivano somministrati 8 mg in ogni caso. Tuttavia, si attendono con ansia studi più ampi e, dal punto di vista fisiopatologico, il percorso attraverso il sistema degli oppiacei sembra essere un approccio promettente se i rischi di dipendenza possono essere tenuti sotto controllo in questo modo.

Un’altra sostanza che viene generalmente vista con occhio critico è la psilocibina. Il potente allucinogeno presenta un pronunciato agonismo della serotonina (5HT-2A), che di per sé è associato a un possibile effetto antidepressivo. Inoltre, però, si ritiene che gli effetti psichedelici siano anche eventualmente utilizzabili dal punto di vista terapeutico psicodinamico, come espresso nella terapia psicolitica – con una certa tradizione in Svizzera. In uno studio in aperto [10], dodici pazienti depressi resistenti al trattamento hanno ricevuto la psilocibina due volte alla settimana. I ricercatori hanno osservato un impressionante effetto antidepressivo, che era ancora parzialmente presente dopo tre mesi. Qui si presenta una nuova interessante opzione, che è puramente farmacologica e si colloca anch’essa a livello monoaminergico, ma che in combinazione con possibili effetti psicodinamici apre una nuova dimensione di collegamento tra neurobiologia e psicoterapia.

Ci sono anche nuove scoperte su un approccio antidepressivo ancora sperimentale, la somministrazione di ketamina. La ketamina è un anestetico di lunga data nell’anestesia con un effetto agonistico sui recettori NMDA, o glutammato. Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più distribuito nel sistema nervoso centrale. A prima vista, si potrebbe dire che stimola la neurotrasmissione in generale, ma questo è troppo poco specifico per un effetto antidepressivo e, inoltre, farmacologicamente è un effetto molto breve. Tuttavia, il numero di studi positivi è aumentato negli ultimi anni. Nel 2016, Singh et al. [11] di un effetto clinicamente significativo dalla somministrazione endovenosa bisettimanale. Ora ci sono indicazioni che non è l’effetto agonistico NMDA ad essere decisivo, ma l’effetto di un metabolita della ketamina sui recettori AMPA [12]. Anche questi appartengono al gruppo dei recettori del glutammato e sono importanti per la plasticità sinaptica, tra le altre cose. Questo apre un nuovo approccio antidepressivo fisiopatologico, che sarà sicuramente esaminato più da vicino in futuro.

Il buon cibo crea di per sé un senso di benessere. Da non trascurare sono i contenuti nutrizionali essenziali, che in caso di carenza possono portare a sintomi depressivi, tra le altre cose. Una recente revisione [13] sottolinea aspetti che sono significativi anche per la pratica clinica quotidiana. Gli autori affermano che la somministrazione aumentativa di acido folico, acidi grassi omega-3, S-adenosilmetionina e vitamina D può portare a effetti antidepressivi. È interessante notare che, nonostante i normali livelli sierici di acido folico, in due terzi dei pazienti depressi studiati è stata riscontrata una riduzione dei livelli di acido folico nel liquor, la cui correzione ha portato anche a un miglioramento della depressività [14]. Quest’area di possibili approcci antidepressivi può essere presa in considerazione nella pratica clinica quotidiana in un modo a bassa soglia e con pochi effetti collaterali attraverso la sostituzione.

Conclusioni

Questo elenco, che non è assolutamente esaustivo, mostra la diversità degli approcci antidepressivi e quindi anche una certa mancanza di orientamento. Le diverse strategie di psicoterapia non sono state discusse affatto. Tuttavia, le nuove scoperte aiutano a fornire servizi ancora più differenziati e ampiamente diversificati nella vita quotidiana.

Nel complesso, tuttavia, qui viene espressa la complessità del fenomeno della depressione e allo stesso tempo i limiti delle nostre attuali conoscenze. Siamo anche all’inizio a livello di marcatori neurobiologici per la diagnosi e i predittori di risposta alla terapia per una selezione individuale di misure antidepressive. Inoltre, va notato che anche se i trattamenti antidepressivi attualmente disponibili sono efficaci, raggiungono solo una piccola percentuale, circa un quinto dei malati [15]. Questo ha ancora un suo potenziale, ossia quello di riunire le procedure antidepressive esistenti e le persone interessate.

Letteratura:

DALYs GBD, Collaboratori: Anni di vita aggiustati per disabilità (DALYs) globali, regionali e nazionali per 306 malattie e lesioni e aspettativa di vita sana (HALE) per 188 Paesi, 1990-2013: quantificare la transizione epidemiologica. Lancet 2015; 386: 2145-2191.
Gruppo UER: Efficacia e sicurezza della terapia elettroconvulsivante nei disturbi depressivi: revisione sistematica e meta-analisi. Lancet 2003; 361: 799-808.
Janssen CW, et al: Ipertermia su tutto il corpo per il trattamento del disturbo depressivo maggiore: uno studio clinico randomizzato. JAMA Psychiatry 2016; 73: 789-795.
Lam RW, et al: Efficacia del trattamento con luce brillante, della fluoxetina e della combinazione nei pazienti con disturbo depressivo maggiore non stagionale: uno studio clinico randomizzato. JAMA Psychiatry 2016; 73: 56-63.
Falconer CJ, et al: Incarnare l’autocompassione nella realtà virtuale e i suoi effetti sui pazienti con depressione. BJPsych Open 2016; 2: 74-80.
Brühl AB, et al: Il neurofeedback in tempo reale con la risonanza magnetica funzionale potrebbe migliorare la down-regulation dell’attività dell’amigdala durante la stimolazione emotiva: uno studio proof-of-concept. Brain Topogr 2014; 27: 138-148.
Hamilton JP, et al: Effetti del training di salience-network-node neurofeedback sui pregiudizi affettivi nel disturbo depressivo maggiore. Psychiatry Res 2016; 249: 91-96.
Christoff K, et al: Il vagabondaggio mentale come pensiero spontaneo: un quadro dinamico. Nat Rev Neurosci 2016; 17: 718-731.
Fava M, et al: Modulazione degli oppioidi con buprenorfina/samidorfano come trattamento aggiuntivo per la risposta inadeguata agli antidepressivi: uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo. Am J Psychiatry. 2016; 173: 499-508.
Carhart-Harris RL, et al: Psilocibina con supporto psicologico per la depressione resistente al trattamento: uno studio di fattibilità in aperto. Lancet Psychiatry 2016; 3: 619-627.
Singh JB, et al: Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e frequenza di dosaggio della ketamina per via endovenosa nei pazienti con depressione resistente al trattamento. Am J Psychiatry 2016; 173: 816-826.
Zanos P, et al: Azioni antidepressive indipendenti dall’inibizione NMDAR dei metaboliti della ketamina. Natura 2016; 533: 481-486.
Sarris J, et al. Nutraceutici coadiuvanti per la depressione: una revisione sistematica e meta-analisi. Am J Psychiatry. 2016; 173: 575-587.
Pan LA, et al: Disturbi neurometabolici: anomalie potenzialmente trattabili nei pazienti con depressione refrattaria al trattamento e comportamento suicida. Am J Psychiatry 2017; 174: 42-50.
Thornicroft G, et al: Sottotrattamento delle persone con disturbo depressivo maggiore in 21 Paesi. Br J Psychiatry. 2017; 210: 119-124.