I dati a 5 anni dello studio COLUMBUS confermano i benefici a lungo termine.

Dopo cinque anni di follow-up nello studio COLUMBUS, è chiaro che i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 beneficiano a lungo termine di encorafenib in combinazione con binimetinib. Quindi, rispetto alla monoterapia con vemurafenib, la combinazione mostra un’efficacia sostenuta senza nuovi segnali di sicurezza. I dati sono stati presentati all’11° European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting 2021.

Con BRAFTOVI® (encorafenib) in combinazione con MEKTOVI® (binimetinib), da ottobre 2018 è disponibile una moderna terapia di combinazione mirata per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600 [1–4]. Al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati presentati per la prima volta i dati a 5 anni dello studio COLUMBUS (box) con un follow-up di almeno 65,2 mesi [5,6]. Il follow-up mediano per quanto riguarda la sopravvivenza globale è stato di 70,4 mesi [7]. Il Prof. Dr. Christoffer Gebhardt, Vicedirettore della Clinica e Responsabile del Centro Tumori della Pelle presso l’UKE di Amburgo, ha illustrato i dati in occasione del briefing stampa di Pierre Fabre SA, nell’ambito dell’11° European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting 2021 [8].

Efficacia duratura con la terapia combinata

Al momento della valutazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 14,9 mesi è stata confermata con la terapia con encorafenib più binimetinib. Al contrario, il valore per il gruppo trattato con vemurafenib era di 7,3 mesi (HR combinazione vs. vemurafenib = 0,51 [95% CI; 0,40-0,67]) [7]. “Il fatto che i valori rimangano stabili dopo cinque anni è una buona notizia, perché significa che possiamo controllare bene la malattia con la terapia combinata anche in fase avanzata”, ha sottolineato il Prof. Gebhardt. Questo è particolarmente evidente nel tasso di PFS: rispetto alla monoterapia con vemurafenib con il 10,2%, questo era del 22,9% nei pazienti con la combinazione dopo cinque anni [7].

Risposta profonda con encorafenib più binimetinib

Il tasso di risposta globale (ORR) dopo la valutazione centrale di encorafenib più binimetinib è stato del 64,1% (95% CI; 56,8-70,8) rispetto al 40,8% con vemurafenib (95% CI; 33,8-48,2) a cinque anni [7]. Inoltre, i pazienti hanno risposto alla terapia combinata per una mediana di 18,6 mesi, rispetto ai 12,3 mesi con vemurafenib [7]. “I dati a 5 anni supportano in modo impressionante la risposta profonda e duratura alla terapia con encorafenib più binimetinib”, ha osservato il Prof. Gebhardt e ha continuato: “Inoltre, secondo la revisione centrale, la malattia era sotto controllo nel 92,2% (95% CI; 87,4-95,6) dei pazienti in terapia combinata”. Questo valore era dell’81,2% (95% CI; 74,9-86,4) per la monoterapia con vemurafenib [7].

Disegno dello studio Columbus Parte I

La parte I dello studio di fase III COLUMBUS, randomizzato, in aperto, controllato attivamente, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione con encorafenib più binimetinib con le monoterapie con inibitori BRAF, rispettivamente vemurafenib ed encorafenib. Sono stati inclusi 577 pazienti con melanoma maligno localmente avanzato o metastatico con mutazione BRAFV600 (sottotipo V600 E o K) non trattati in fase avanzata o con progressione dopo una linea di immunoterapia. La randomizzazione è stata 1:1:1 nei seguenti bracci di trattamento: encorafenib 450 mg una volta al giorno + binimetinib 45 mg due volte al giorno (COMBO450; n=192), encorafenib 300 mg una volta al giorno (ENCO300; n=194) o vemurafenib 960 mg due volte al giorno (VEM; n=191). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo la valutazione centrale con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con vemurafenib.

Vemurafenib è chiaramente superiore nella sopravvivenza globale

Con una sopravvivenza globale (OS) mediana di 33,6 mesi (IC 95%; 24,4-39,2), anche la terapia di combinazione è convincente, mentre l’OS mediana con vemurafenib è stata di 16,9 mesi (IC 95%; 14,0-24,5, combinazione vs. vemurafenib HR: 0,64 [IC 95%; 0,50-0,81]) [7]. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 34,7% (95% CI; 28,0-41,5) rispetto al 21,4% (95% CI; 15,7-27,8) con la monoterapia con vemurafenib [7]. “Nel corso del tempo, si può vedere chiaramente come le curve si separano e rimangono separate”, ha commentato il Prof. Gebhardt. In particolare, i pazienti con livelli normali di lattato deidrogenasi (LDH) sembrano beneficiare maggiormente della terapia: Nella valutazione attuale, la OS mediana per loro era di 51,7 mesi (95% CI; 36,8-67,3), cioè più di quattro anni. I pazienti con livelli elevati di LDH sono sopravvissuti con una mediana di 11,4 mesi (95% CI; 9,0-17,4) [7].

Nessun nuovo segnale di sicurezza

I dati di sicurezza corrispondevano al profilo noto della terapia combinata, non c’erano nuovi segnali di sicurezza [7]. Gli eventi avversi più comuni osservati (≥30%; tutti i gradi) dopo cinque anni di terapia combinata sono stati: Nausea (44%), diarrea (39%), vomito (33%), stanchezza (30%) e artralgia (30%) [7]. Gli effetti collaterali sono generalmente ben gestiti; nuovi eventi potenzialmente limitanti durante il follow-up della terapia con encorafenib/binimetinib, come la febbre di grado 3/4 (3,6%), sono stati osservati solo con una frequenza piuttosto bassa. La combinazione è anche superiore alla monoterapia con vemurafenib in termini di qualità di vita [9]. Con uno sguardo finale ai dati, il Prof. Gebhardt ha dichiarato: “Dopo cinque anni, possiamo dire che i pazienti con una mutazione BRAFV600 traggono un beneficio duraturo dalla terapia con encorafenib più binimetinib”.

Fonte: Pierre Fabre SA

Letteratura:

Informazioni sui farmaci, www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/braftovi (ultimo accesso 9.07.2021)
Informazioni sui farmaci, www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mektovi (ultimo accesso 9.07.2021)
Informazioni specialistiche BRAFTOVI® su www.swissmedicinfo.ch
Informazioni tecniche MEKTOVI® su www.swissmedicinfo.ch
Dummer R, et al: Encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o en-corafenib nei pazienti con melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
Dummer R, et al: Sopravvivenza complessiva nei pazienti con me-lanoma BRAF-mutante che ricevono encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib (COLUMBUS): uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(10): 1315-1327.
Dummer R, et al: Sopravvivenza globale (OS) a cinque anni in COLUMBUS: studio randomizzato di fase 3 su encorafenib più binimetinib rispetto a vemurafenib o encorafenib in pazienti (pts) con melanoma BRAF V600 mutante. ASCO 2021: abstract e presentazione #9507
“I dati a 5 anni dello studio COLUMBUS confermano i benefici a lungo termine”, Pierre Fabre, 13/07/2021.
Gogas H, et al: Qualità di vita nei pazienti con melanoma BRAF-mutante che ricevono la combinazione encorafenib più binimetinib: risultati di uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase III (COLUMBUS). Eur J Cancer 2021; 152: 116-128.
Subbiah V, Baik C, Kirkwood JM: Sviluppo clinico delle combinazioni di inibitori BRAF più MEK. Trends Cancer 2020; 6(9): 797-810.