I numerosi benefici per la salute di un’adeguata assunzione di acido folico

Per poter valutare l’uso sensato dell’acido folico come integratore o il suo arricchimento negli alimenti, è necessario conoscere l’importanza biologica, l’approvvigionamento della popolazione e i benefici per la salute, cioè la prevenzione, di questa vitamina. Questi aspetti saranno esaminati nel seguente articolo.

Secondo la definizione odierna, l’acido folico è la forma sintetica della vitamina nota come folato. Il nome deriva dalla lat. “folium” (=foglia), in quanto è stato isolato per la prima volta dagli spinaci. I composti di folato presenti in natura (= folati) si trovano negli alimenti animali e vegetali. Le verdure a foglia, in particolare, ne hanno un alto contenuto. Buone fonti di folato sono spinaci, insalate, broccoli, cavolo bianco, fagioli, pomodori, arance, fegato e cereali [1].

L’acido folico prodotto sinteticamente e utilizzato negli integratori alimentari e nei farmaci contiene solo un residuo di acido glutammico (PGA). Tra tutti i composti attivi sui folati, è la forma più stabile con il più alto stato di ossidazione [1]. Viene assorbito quasi completamente come sostanza pura a stomaco vuoto.

I folati in soluzione sono sensibili alla luce, all’ossigeno e al calore e si decompongono in vari prodotti di degradazione. Pertanto, è lecito aspettarsi notevoli perdite di conservazione e di preparazione [2]. L’acido folico, invece, è la forma stabile che è poco influenzata dalle influenze esterne. A causa della diversa composizione e assorbimento dei folati naturali e dell’acido folico sintetico, è stato introdotto il termine equivalente di folato per il calcolo pratico dell’assunzione: 1 equivalente di folato (FE) = 1 µg di folato alimentare = 0,5 µg di acido folico sintetico = 0,6 µg di acido folico aggiunto agli alimenti (fortificazione).

Nell’organismo umano, il tetraidrofolato (THF), il composto attivo del folato, si presenta come 5-metil-THF, 5,10-metilene-THF, 5,10-metenil-THF e 5-formil-THF. Nel siero/plasma è presente soprattutto il 5-metil-THF-monoglutammato, mentre il poliglutammil-THF è presente a livello intracellulare [3]. Ciò dimostra che i folati alimentari sono soggetti a vari processi e regolazioni di trasporto e metabolici piuttosto complessi nell’organismo  e i loro effetti non sono ancora stati chiariti in tutti i dettagli [4].

Funzione biologica

I folati consentono il trasferimento di gruppi _CH3(C1) o metili in varie reazioni metaboliche e svolgono quindi un ruolo chiave nella divisione e nel rinnovamento cellulare [3]. La carenza di folato si manifesta soprattutto nei sistemi cellulari con un alto tasso di divisione, cioè le cellule del sangue e le cellule della mucosa. Pertanto, i primi segni di carenza sono l’anemia con alterazioni delle cellule del sangue e l’infiammazione delle membrane mucose (glossite).

Esigenze, offerta e raccomandazioni

La quantità minima di folato necessaria per la maturazione dei precursori delle cellule del sangue e quindi per la prevenzione dell’anemia è di 50(-100) µg/d. Nell’Ordinanza sulla nutrizione svizzera, il valore legale per il fabbisogno giornaliero di acido folico/folacina è indicato come 200 µg, che secondo i valori di riferimento D-A-CH del 2000 corrisponde a circa 400 µg FÄ. All’epoca, questo valore fu determinato perché con questa dose giornaliera il valore dell’omocisteina (all’epoca un fattore importante per il rischio cardiovascolare) poteva essere stabilizzato nell’intervallo superiore di normalità (10-12 µmol/L). Oggi, tuttavia, si attribuisce meno importanza all’omocisteina, tanto che la nuova raccomandazione D-A-CH dell’agosto 2013 per gli adulti è di 300 µg FÄ [1]. Le raccomandazioni legate all’età che si applicano oggi sono riportate nella Tabella 1.

Le nuove raccomandazioni si basano sui dati della letteratura degli ultimi anni e in particolare sugli studi condotti in Germania e in Austria sull’apporto di folato della popolazione e sul suo stato di folato, ossia sulle determinazioni dell’acido folico nel siero/plasma e negli eritrociti [1]. In Svizzera, non siamo ancora a conoscenza di indagini generali di questo tipo sull’assunzione di folati con la dieta e sullo stato dei folati, tranne che in alcuni piccoli gruppi. Il consumo di folato nel nostro Paese è calcolato in base al consumo totale di vari alimenti e al loro contenuto di folato ed è indicato come 284 e 295 µg/d per persona nel quinto (2001/02) e sesto (2007/08) Rapporto sulla nutrizione in Svizzera [6, 7]. Viene spesso sottolineata una carenza di folati [2, 5].

È stato anche calcolato che è difficile soddisfare il fabbisogno giornaliero di folato con una dieta sana, soprattutto quando il fabbisogno aumenta, come durante la gravidanza o l’allattamento [1]. Diversi fattori possono aumentare la necessità di FS, come il fumo, il consumo cronico di alcol e i farmaci come gli antagonisti della FS, gli antiepilettici (ad esempio la fenitoina) [5]. La Tabella 2 mostra la quantità di singoli alimenti da assumere per soddisfare il requisito di 300 µg FS [5].

Le indagini in Germania e in Austria hanno mostrato assunzioni giornaliere di FÄ nell’intervallo 190-255 µg/d, eppure sono stati misurati livelli sierici/plasmatici ed eritrocitari di folato da normali ad altamente normali negli adulti, e persino superiori negli adolescenti. Sulla base di questi fatti, i nuovi valori di riferimento di D-A-CH per gli adulti sono stati abbassati a 300 µg FÄ/d [1].

Aspetti sanitari dell’acido folico

L’acido folate/folico ha numerosi effetti preventivi. Questi sono risultati principalmente da studi epidemiologici in cui sono stati valutati alcuni endpoint rispetto al livello di assunzione di folato. A ciò hanno contribuito anche gli studi comparativi sulle prevalenze delle malattie prima e dopo la fortificazione della farina con acido folico (ora introdotta obbligatoriamente in 75 Paesi del mondo) [8]. Nell’UE e in Svizzera, le seguenti indicazioni sulla salute sono obbligatorie per gli alimenti arricchiti con FS che soddisfano i requisiti minimi (>15% del fabbisogno giornaliero per 100 g, 100 ml o porzione), è autorizzato: Il folato contribuisce “alla crescita del tessuto materno durante la gravidanza”, “alla normale sintesi degli aminoacidi”, “alla normale formazione del sangue”, “al normale metabolismo dell’omocisteina”, “alla normale funzione mentale”, “alla normale funzione del sistema immunitario”, “alla riduzione della stanchezza e dell’affaticamento” e “ha una funzione nella divisione cellulare” [9]. In Svizzera, è consentito anche il claim aggiuntivo: “Il folato è necessario per lo sviluppo del tubo neurale del nascituro”.

La Tabella 3 riassume gli effetti preventivi dell’acido folico, secondo Tönz [10].

Acido folico prima del concepimento e durante la gravidanza

Nella profilassi delle malformazioni del nascituro, i difetti del tubo neurale (NRD) sono in primo piano. I NRD sono disturbi dello sviluppo embrionale precoce che si verificano tra il 18° e il 28° giorno dal concepimento. Se il tubo neurale non si chiude durante questo periodo, anche le arcate vertebrali (e la calotta cranica) rimangono aperte senza copertura cutanea (schiena aperta = spina bifida, mielomeningocele). Nonostante il trattamento precoce, i bambini di solito rimangono paralizzati a livello motorio e sensoriale. Nel caso di un difetto cranico, si verifica l’anencefalia, che di solito è letale. L’incidenza dell’NRD è variabile, con valori che vanno dal 5-6‰ allo 0,8‰. In Svizzera, è leggermente inferiore all’1‰ [10, 11].

In diversi studi di intervento, l’integrazione di acido folico all’inizio della gravidanza ha ridotto il rischio relativo di NRD del 40-100%. Oggi, 75 Paesi nel mondo fortificano la farina con l’acido folico, ottenendo una riduzione media della NRD del 47% [8].

Nello studio in Ungheria, in cui l’intervento è stato effettuato con un preparato multivitaminico contenente acido folico (800 µg), si è notato che anche altre malformazioni (labiopalatoschisi, difetti cardiaci congeniti, malformazioni del tratto urinario, chiusura dello sbocco intestinale e difetti degli arti) sono state ridotte della metà, come indicato nella Tabella 3 [2, 10]. Tuttavia, è difficile dimostrare in modo inequivocabile che le malformazioni possono essere prevenute con il solo acido folico quando si assume un multivitaminico. Tuttavia, la causalità dell’associazione acido folico e malformazioni embrionali è confermata dall’osservazione che gli antagonisti dell’acido folico assunti durante la gravidanza precoce portano agli stessi modelli di malformazione (rischio da quattro a sette volte superiore rispetto al gruppo di controllo) che possono essere prevenuti con l’integrazione di acido folico da solo o come multivitaminico [10].

Nel caso della labiopalatoschisi, solo le fessure orofacciali rispondono alla FS (riduzione del 40-60%), ma non la palatoschisi isolata (embriogenesi diversa). Nel caso dei difetti cardiaci congeniti, il successo è stato riscontrato soprattutto nelle malformazioni conotroniche (tetralogia di Fallot) e nei difetti settali. Questo perché il setto dei grandi vasi (aorta/arteria polmonare) e la creazione del septum primum avvengono dal tessuto della cresta neurale, il che indica una dipendenza dalla FS [4, 10]. La formazione del tratto urinario avviene un po’ più tardi nell’embriogenesi rispetto a quella del tubo neurale e del cuore, motivo per cui l’assunzione di acido folico è importante fino alla fine del terzo mese di gravidanza. Il tasso di riduzione qui è piuttosto elevato (fino all’80%), anche se embriologicamente non c’è alcun collegamento con la placca neurale. I difetti agli arti sono piuttosto rari, ma potrebbero essere ridotti di circa il 35% con la FS [4, 10].

Livelli elevati di omocisteina sono stati riscontrati nelle madri di bambini con sindrome di Down. Allo stesso modo, esiste un rischio leggermente maggiore nelle donne con alcune varianti genetiche del metabolismo della FS (ad esempio, MTHFR C677T) di dare alla luce un bambino con la sindrome di Down. Nei bambini con la sindrome di Down, i difetti cardiaci congeniti sono 40 volte più comuni e la leucemia infantile precoce 20 volte più comune rispetto ai bambini con un corredo normale di cromosomi [10]. Questi risultati parlano di una connessione con l’acido folico. L’ipometilazione del DNA nella regione centromerica favorisce la non disgiunzione, che può portare alla trisomia 21 [2]. Tuttavia, questo effetto non è ancora stato dimostrato statisticamente. Il motivo è che la non disgiunzione cromosomica si verifica in due terzi dei casi nella meiosi 1, cioè verso la fine del periodo materno-fetale, per cui il successo può essere previsto solo intorno ai 30-35 anni [10].

L’uso dell’acido folico ha dimostrato negli ultimi anni che anche i singoli tumori maligni della prima infanzia sono diventati meno frequenti. Il neuroblastoma maligno del midollo simpatico o surrenale e i tumori neuroectodermici primitivi del cervello hanno entrambi origine dal tessuto nervoso embrionale. Dopo la fortificazione della farina in America, l’incidenza del neuroblastoma è diminuita da 1,57/10.000 a 0,62 e i tumori neuroectodermici si sono ridotti della metà [10]. In Australia è stato osservato per la prima volta nel 2001 che i figli di madri che ricevevano acido folico durante la gravidanza avevano il 60% in meno di probabilità di sviluppare la leucemia linfoblastica acuta. Nei bambini con sindrome di Down, il tasso di leucemia è stato ridotto del 27% [10].

La carenza di acido folico può anche portare a complicazioni della gravidanza. Diversi studi evidenziano l’associazione di un basso stato di acido folico con aborti spontanei, pre-eclampsia, abruptio placentae e disturbi della crescita fetale. Tali complicazioni legate alla placenta sono state osservate anche con l’uso di antagonisti dell’acido folico. Si pensa che l’acido folico regoli l’invasione dei trofoblasti [4]. Studi recenti dimostrano che la FS può prevenire il 60% degli aborti [12] e ridurre il rischio di parto pretermine del 16% [13]. Secondo uno studio olandese, i neonati di madri che non assumevano integratori di acido folico nel primo trimestre di gravidanza presentavano un rischio maggiore del 44% di problemi comportamentali, e un secondo studio ha rilevato anche un rischio maggiore di problemi emotivi [4]. Bassi livelli plasmatici di acido folico nella madre all’inizio della gravidanza sono stati associati ad un aumento dei tassi di iperattività, disattenzione e problemi nel comportamento di gruppo nei bambini in uno studio inglese (periodo di osservazione di quasi 9 anni) [4].

L’acido folico in generale

Mentre i bassi livelli sierici di folato con l’omocisteina elevata erano un tempo il principale fattore di rischio per le malattie cardiovascolari, gli studi di intervento clinico più ampi con le vitamine del gruppo B (incluso il folato) non hanno mostrato risultati positivi per la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari, ad eccezione di una riduzione dell’ictus. Tuttavia, c’è un aumento significativo del rischio di malattia coronarica, di malattia cerebrovascolare e anche di malattia occlusiva periferica con livelli di omocisteina più elevati [14]. Tuttavia, la riduzione dell’omocisteina non ha avuto alcun effetto preventivo. L’omocisteina è quindi un marcatore delle malattie cardiovascolari, ma non la causa. Lo screening di routine per l’omocisteina e il trattamento dei livelli elevati di omocisteina con acido folico per la prevenzione non possono quindi essere raccomandati [14].
L’influenza dell’acido folico sulla prevenzione del cancro è discussa in modo controverso. Da un lato, l’acido folico può stabilizzare il DNA e quindi prevenire o limitare le trasformazioni tumorali, ma dall’altro può promuovere la proliferazione e la crescita di un cancro già esistente in fase iniziale. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato principalmente un’associazione inversa, cioè preventiva, tra lo stato dei folati e il rischio di tumori del colon-retto, del pancreas, del seno o della prostata e di altri tumori maligni [15].
A seguito dell’arricchimento della farina con FS, in America e in Canada è stato riscontrato un aumento temporaneo dei tumori del colon-retto e del Ca della prostata. Questo ha portato a domande critiche sulla fortificazione della farina con FS. Gli studi di intervento per le malattie cardiovascolari con dosi di acido folico relativamente elevate (in media 2,5 mg/d) hanno trovato anche indicazioni isolate di aumento della crescita tumorale. Tuttavia, una recente meta-analisi non ha mostrato un’associazione tra l’integrazione di acido folico e l’incidenza di tumori al colon, alla prostata, ai polmoni, al seno e ad altri organi specifici durante i primi cinque anni di osservazione [16]. La fortificazione della farina con FS e la dose giornaliera raccomandata di FÄ sono molto più basse di quelle utilizzate in questi studi. Nel contesto della modificazione epigenetica del DNA da parte dei gruppi metilici, rimangono molte domande senza risposta su come la FS possa influenzare la prevenzione delle malattie, sia in senso positivo che negativo [16].

Alcune malattie della vecchiaia sono associate a un’elevata omocisteina, il che potrebbe giustificare la loro prevenzione con i folati. Ad esempio, gli studi epidemiologici hanno evidenziato il legame tra l’apporto di folati e i disturbi cognitivi in età avanzata, come la demenza senile, il morbo di Alzheimer e i disturbi depressivi [2, 10]. Con l’omocisteina alta, il rischio di queste malattie è doppio rispetto all’omocisteina bassa. In uno studio americano, un supplemento giornaliero di FS ha comportato una riduzione del rischio del 50 percento. In un altro studio, 800 µg di FS/d hanno migliorato significativamente le funzioni cognitive (memoria e velocità di elaborazione delle informazioni). Anche la perdita uditiva legata all’età è stata influenzata favorevolmente in questo studio. C’è stata un’associazione significativa con bassi livelli di folato nella depressione malinconica [2].

Un lavoro recente indica anche i legami del metabolismo metilico (C1) con la spermiogenesi e l’infertilità maschile [17]. Gli studi condotti su uomini giovani hanno dimostrato che la qualità dello sperma è peggiorata negli ultimi anni. Secondo uno studio americano, un apporto insufficiente di folato influisce negativamente sul numero di spermatozoi e sulla fragilità dei cromosomi. Con una terapia mirata di FS in combinazione con lo zinco, questi cambiamenti potrebbero essere ridotti fino al 30% [18]. In uno studio comparativo, un gruppo di lavoro viennese ha trattato 132 uomini subfertili per tre mesi con due capsule di una miscela di acido folico, zinco, L-carnitina, L-arginina, vitamina E, glutatione, selenio e coenzima Q 10 (in vendita in Austria come PROFERTIL) e li ha confrontati con un gruppo di 73 uomini subfertili senza trattamento. I risultati sono stati misurati attraverso l’analisi standardizzata dello sperma, la densità spermatica, il volume dell’eiaculato, la motilità e la morfologia dello sperma. I risultati sono migliorati del 23-83% e, durante un periodo di osservazione di sei mesi, sono state riportate 34 gravidanze nel gruppo di trattamento rispetto alle 11 del gruppo di controllo [19].

Nel campo del metabolismo e del trasporto di folato/acido folico, sono noti rari disturbi che portano a una carenza di folato o a una formazione insufficiente di 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) e al suo trasporto all’interno della cellula. Per questi disturbi, la FS non può avere un effetto preventivo perché si manifestano precocemente. Mostrano il quadro completo di una carenza estrema di FS, ma sono trattabili con preparati di folato appropriati, come l’acido folinico (leucovorin, fattore citrovorum o formil-THF) o la metafolina (5-metilTHF) [20]. Il malassorbimento ereditario di acido folico è ben noto e può portare ad anemia megaloblastica, mancata crescita, immunodeficienza, sintomi neurologici e ritardo mentale. La carenza cerebrale di trasporto dell’acido folico (deficit di FOLR1) colpisce il recettore dei folati, porta a una riduzione dei folati nel liquor (valore sierico normale), inizia nella prima infanzia con disturbi progressivi del movimento, epilessia e ipomielinizzazione. La carenza di diidrofolato reduttasi (gene DHFR) può portare a un folato sierico normale ma non al 5-MTHF e quindi a una riduzione del folato nel liquor e ai sintomi neurologici già descritti sopra con anemia megaloblastica e pancitopenia [20].

Anche la carenza di metilenetetraidrofolato reduttasi (carenza di MTHFR) comporta un quadro clinico grave nella prima infanzia. In questo gene è noto un polimorfismo (MTHFR-C677T), che è associato a un maggiore fabbisogno di folato e porta a un lieve aumento dell’omocisteina [20]. È anche un fattore di rischio per la NRD. Per questo motivo, per la prevenzione della NRD in gravidanza si raccomanda anche il preparato Femibion, che contiene metafolina (la forma attiva = 5-metiltetraidrofolato, bypassa il polimorfismo) oltre all’acido folico. Sebbene questo prodotto sia fabbricato in Svizzera, per il momento è disponibile solo all’estero.

Pericoli della fortificazione con acido folico o integratori

Sebbene dosi elevate di FS (≥15 mg/die) non abbiano mostrato effetti tossici diretti [15], sono state espresse preoccupazioni nel contesto della fortificazione alimentare con FS. Un’elevata assunzione di FS maschera l’anemia da carenza di vitamina B12, in quanto la FS corregge le tipiche alterazioni del sangue e quindi – a causa della diagnosi mancata – rafforza anche il quadro neurologico della carenza di B12. Pertanto, il livello superiore di assunzione giornaliera è stato fissato a 1000 µg (1 mg), al di sotto del quale questo effetto non esiste. Altre preoccupazioni non provate includono la promozione del cancro (vedi sopra) e anche possibili cambiamenti epigenetici. A una dose di >200 µg di FS, nel sangue si può trovare FS non metabolizzato (libero), il cui significato non è ancora chiaro. In ogni caso, finora non sono state riscontrate conseguenze negative per la salute [15].

Conclusioni

Gli effetti dell’acido folico e il successo nella prevenzione di numerose malattie rendono evidente la necessità di garantire un apporto ottimale di questa vitamina. Purtroppo, numerose indagini in patria e all’estero mostrano che l’offerta di FS è insufficiente in una parte della popolazione [2, 5]. Non sorprende quindi che alcune persone, circa il 30-40%, assumano integratori con FS [21, 22].

Il modo più semplice ed economico per migliorare l’approvvigionamento di FS della popolazione è quello di fortificare la farina da forno con FS. Questo servirebbe a tutta la popolazione, soprattutto ai gruppi socialmente più svantaggiati che sono più a rischio di carenza di folati. La fortificazione con FS e vitamina B12 è stata proposta da un gruppo di esperti della Commissione federale per la nutrizione nel 2002 [11], ma è stata respinta come misura coercitiva dalle organizzazioni dei consumatori, tra gli altri. Al momento non è possibile per motivi legali. Forse una nuova interpellanza parlamentare può cambiare le cose per il futuro [23].

CONCLUSIONE PER LA PRATICA

• Mangiare una dieta equilibrata e ricca di folato, con molta verdura e frutta fresca e prodotti integrali.
• Possibile integrazione di questa dieta sana con alimenti speciali arricchiti di FS (integrazione alimentare).
• In alcune situazioni, è necessaria un’assunzione supplementare di integratori (200-400 µg FS), per mantenere un apporto ottimale.
• Per le donne che possono o vogliono rimanere incinte, si raccomanda almeno un’integrazione giornaliera di 400-600 µg di FS (preferibilmente sotto forma di multivitaminico). quattro settimane prima dell’inizio della gravidanza e nelle prime dodici settimane di gravidanza è essenziale per la prevenzione dei difetti del tubo neurale e di altre malformazioni.

Letteratura:

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PRATICA GP 2014; 9(1): 28-34