In un’intervista a InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, il Prof. Christoph Driessen, MD, Primario del Dipartimento di Oncologia/Ematologia dell’Ospedale Cantonale di San Gallo, fornisce informazioni sulla patogenesi, la diagnosi e la terapia nel campo dei linfomi non-Hodgkin (NHL). In particolare, esamina il mieloma multiplo e discute gli obiettivi di trattamento e le innovazioni della ricerca che definiranno la futura terapia farmacologica.
Prof. Driessen, che ruolo hanno i virus e i batteri oncogeni nello sviluppo del linfoma non-Hodgkin (NHL)?
Prof. Driessen: Abbiamo relativamente poche informazioni confermate al riguardo. Sappiamo che alcuni NHL sono associati a malattie virali e troviamo anche genomi virali, ad esempio il virus di Epstein-Barr (EBV), in cellule diverse nelle malattie di Hodgkin e non Hodgkin con frequenze diverse. Ma non possiamo dire che lo sviluppo della malattia abbia origine da infezioni virali.
Per quanto riguarda i batteri, non ci sono prove definitive di un’associazione ontogenetica tra linfomi e malattie batteriche nella nostra area geografica.
Quali metodi di esame istologico e di imaging sono obbligatori per ottenere una diagnosi confermata?
Bisogna distinguere due cose: Dobbiamo fare una diagnosi di per sé e una diagnosi di diffusione.
Per la diagnosi, è ancora necessaria un’istologia conclusiva, cioè di solito è necessario ottenere un linfonodo o un tessuto. Un’aspirazione con ago sottile di solito non è sufficiente.
Per la diagnosi di diffusione, una procedura di imaging sezionale dell’intero corpo è certamente ancora lo standard per il NHL. Di solito si tratta di una TAC, a volte di una risonanza magnetica. L’esame PET è molto sensibile per la diagnostica della diffusione e sta acquisendo sempre più importanza clinica. Al momento, tuttavia, questa non è una procedura diagnostica standard assolutamente necessaria. Nei casi poco chiari, si tratta comunque di una procedura molto utile. Inoltre, l’esame del midollo osseo mediante citologia midollare e istologia è standard per il NHL. Tuttavia, almeno nel NHL altamente maligno, è stato chiaramente dimostrato che se è stata eseguita una diagnosi PET ed è risultata negativa per quanto riguarda il segnale del midollo osseo, si può rinunciare alla citologia/istologia del midollo osseo.
L’imaging del sistema nervoso centrale e l’esame del liquor non vengono effettivamente eseguiti come prassi standard se, in primo luogo, il paziente non ha una clinica appropriata che lo suggerisce o, in secondo luogo, non appartiene a particolari popolazioni a rischio in cui gli incidenti del sistema nervoso centrale sono noti per essere comuni.
In quali forme e con quali metodi di trattamento esiste la possibilità di una guarigione completa?
In linea di principio, esiste una possibilità di cura per il NHL altamente maligno e a crescita rapida. La terapia viene quindi effettuata con l’obiettivo di una cura definitiva, che comprende la polichemioterapia insieme a un anticorpo. Nella maggior parte delle malattie NHL, si utilizza il regime R-CHOP o terapie correlate. Ciò significa che nella maggior parte dei casi è possibile ottenere una cura definitiva. Se non funziona, la guarigione è possibile attraverso una chemioterapia a dosi più elevate o di altro tipo, insieme al trapianto di cellule staminali autologhe, anche nella situazione di ricaduta. Anche il trapianto allogenico è una procedura che può raggiungere guarigioni definitive, ma solo in casi molto selezionati, di solito dopo il fallimento di diverse terapie.
Nel caso di NHL a basso grado di malignità, la terapia primaria non ha alcuna pretesa curativa, cioè l’obiettivo primario non è quello di guarire il paziente dalla malattia per sempre. Tuttavia, i trattamenti utilizzati sono simili. Solo in casi selezionati c’è la possibilità di ottenere una guarigione attraverso un trapianto di cellule staminali allogeniche, ma con rischi individuali molto elevati.
Un linfoma non-Hodgkin aggressivo dei linfociti B è il mieloma multiplo. Qui si possono caratterizzare diversi tipi (con proteine IgG, IgA, IgD, Bence-Jones). Come si differenzia la terapia in ciascun caso?
I sottotipi di mieloma multiplo sono definiti principalmente in base al loro background genetico, cioè al cambiamento del materiale genetico di queste cellule. Il tipo di immunoglobulina secreta non ha alcuna importanza per la scelta della terapia.
In base al profilo genetico e ai marcatori clinici e sierologici, il mieloma multiplo può essere distinto in rischio standard, rischio più elevato e rischio più alto. Queste distinzioni sono attualmente ancora in fase di discussione a livello internazionale. Ci sono alcuni punti in cui si è certi che si tratta di un rischio molto elevato, ma per tutto ciò che sta nel mezzo, ci sono opinioni diverse su come classificarlo esattamente. Gli approcci terapeutici adattati al rischio sono oggetto di ricerca, ma non abbiamo prove definitive che una terapia specifica e solo questa terapia debba essere utilizzata per determinate costellazioni di rischio. Un’eccezione è forse la traslocazione (4;14), che sappiamo essere stata precedentemente associata a un rischio sfavorevole, ma che ha un esito di rischio standard quando si usa il bortezomib (Velcade®) nella terapia di prima linea. La costellazione di rischi può quindi essere superata con questo farmaco.
Il mieloma multiplo non è curabile. Quali sono gli obiettivi realistici che possono essere raggiunti con gli attuali metodi di terapia?
Naturalmente, gli obiettivi dipendono dal paziente e dalla malattia. Nei pazienti più giovani o in quelli fino a 65 anni di età che sono idonei alla terapia ad alto dosaggio, l’obiettivo è prolungare la sopravvivenza statistica con la minore compromissione possibile della qualità di vita a seguito della terapia. In particolare, questo significa il più lungo intervallo libero da terapia possibile dopo la terapia primaria e la tossicità controllata.
Anche nei pazienti “anziani in forma” che non sono idonei alla terapia ad alte dosi, l’obiettivo è prolungare la sopravvivenza statistica ed evitare le complicanze legate al mieloma, mantenendo una buona qualità di vita. Per questo, tuttavia, non si utilizza il trattamento ad alte dosi, ma nuovi farmaci in combinazione. In questo modo, si ottengono risultati almeno numericamente simili.
La terza categoria è quella dei pazienti “anziani-disadattati”. In questo caso non possiamo più fare una terapia più intensiva a causa di considerazioni sulla tossicità. L’obiettivo è chiaramente quello di evitare le complicanze legate al mieloma, ma anche alla terapia, e di ottimizzare la qualità della vita, ma non di prolungare la sopravvivenza globale. Viene quindi applicato un trattamento a bassa tossicità.
Ci sono innovazioni o approcci di ricerca nel campo della terapia del mieloma multiplo che ispirano speranza?
Ci sono molti approcci che danno motivo di speranza. Da un lato, abbiamo i nuovi farmaci che sono stati introdotti, come la lenalidomide (Revlimid®) e il bortezomib (Velcade®), che ora hanno tutti dei farmaci successori, appartenenti agli stessi gruppi di sostanze, che sono meno tossici e in alcuni casi funzionano ancora quando i farmaci di prima generazione non funzionano più. Alcuni di questi farmaci sono stati approvati negli Stati Uniti, altri sono già stati approvati dall’EMA e saranno disponibili anche in Svizzera nel prossimo futuro. Nel contesto del trattamento standard, non lo sono ancora.
Inoltre, ci sono molti anticorpi specifici per il mieloma in fase di sviluppo che arriveranno sul mercato nei prossimi anni. Mi aspetto un cambiamento nel panorama terapeutico simile a quello che si è visto con l’introduzione del rituximab.
Le immunoterapie stanno facendo grandi progressi. Nella terapia del mieloma si verifica una situazione in cui si ottiene un ottimo controllo della malattia all’inizio, ma non si riesce a controllare la malattia minima residua. Questo è in realtà il miglior campo di applicazione per le immunoterapie e trovo molto incoraggianti i successi che sono già stati raggiunti e che si possono prevedere nei prossimi anni.
Tutti questi nuovi farmaci, la maggior parte dei quali sono orali, hanno relativamente pochi effetti collaterali e rappresentano una valida opzione per tutti e tre i gruppi di pazienti sopra descritti.
In quali pazienti è indicato il trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche?
Il trapianto autologo di cellule staminali con chemioterapia ad alto dosaggio è ancora la terapia primaria di scelta per i pazienti che sono biologicamente in grado di farlo, di solito quelli al di sotto dei 60 anni, a volte al di sotto dei 70 anni.
Il trapianto allogenico di cellule staminali nel mieloma, come in altri mielomi poco maligni, è una forma di terapia che, a differenza di altre opzioni terapeutiche, offre potenzialmente una possibilità di cura, ma è associata a rischi individuali molto elevati. Nel complesso, si è piuttosto cauti riguardo alla forma allogenica nel mieloma multiplo, perché gli effetti immunologici ottenuti con il midollo osseo estraneo non sono così buoni come con altri linfomi poco maligni.
Al momento, sembra che alcuni pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio possano beneficiare del trapianto autologo/allogenico in tandem nella terapia primaria.
Intervista: Andreas Grossmann
InFo Oncologia & Ematologia 2013; 1(1): 30-32
PRATICA GP 2014; 9(1): 61-63
