La gestione del trattamento per le pazienti con tumore dell’endometrio principalmente avanzato o ricorrente sta cambiando. Il potenziale di dostarlimab, particolarmente efficace nei pazienti con deficit di riparazione di mismatch/alta instabilità microsatellitare, offre l’opportunità di raggiungere questo obiettivo. Tuttavia, ulteriori analisi intermedie alimentano anche la speranza di fare di più.
Il carcinoma endometriale è il sesto tumore più comune nelle donne in tutto il mondo e il secondo tipo di tumore ginecologico più comune. Nel trattamento di prima linea del carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente, il carboplatino più paclitaxel è generalmente utilizzato come chemioterapia standard. Tuttavia, i risultati a lungo termine sono ancora scarsi, con una sopravvivenza globale mediana inferiore a 3 anni. I tumori con carenza di riparazione di mismatch (dMMR) e alta instabilità microsatellitare (MSI-H) rappresentano il 25-30% dei tumori endometriali. La maggiore espressione del recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e dei suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2), nonché l’elevato carico mutazionale dei tumori dMMR-MSI-H, li rendono potenzialmente suscettibili alle terapie anti-PD-1 e anti-PD-L1. Pertanto, l’inibitore del checkpoint immunitario attivo che punta al recettore PD-1, dostarlimab, è stato studiato in modo più approfondito per questa clientela. Il farmaco è stato approvato in Svizzera in base ai risultati dello studio GARNET per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma endometriale (EC) dMMR MSI-H ricorrente o avanzato, progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime contenente platino. I dati dimostrano anche un’attività antitumorale duratura nelle pazienti con tumori mismatch repair-proficient (pMMR), microsatellite-stable (MSS), sebbene la risposta sia stata meno frequente rispetto alle pazienti con tumori dMMR-MSI-H. Poiché la chemioterapia citotossica può avere anche effetti immunomodulatori, come l’interruzione delle vie di segnalazione immunosoppressive e una maggiore risposta delle cellule T citotossiche, la combinazione di chemioterapia e immunoterapia può avere effetti sinergici nel microambiente tumorale. I benefici clinici, compreso il miglioramento della sopravvivenza, sono stati riportati con questa combinazione in vari tipi di cancro.
Focus sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale
In uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, sono state analizzate l’efficacia e la sicurezza di dostarlimab in combinazione con carboplatino e paclitaxel, rispetto a placebo più carboplatino e paclitaxel, in 494 pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente. Le pazienti sono state randomizzate in un rapporto di 1:1; le pazienti hanno ricevuto 500 mg di anticorpo monoclonale o placebo per via endovenosa in combinazione con carboplatino a un’area sotto la curva di 5 mg per millilitro al minuto e paclitaxel a una dose di 175 mg per metro quadro di superficie corporea per via endovenosa ogni tre settimane per i primi sei cicli, seguito da dostarlimab (1000 mg) o placebo per via endovenosa ogni sei settimane per un massimo di tre anni o fino alla progressione della malattia, all’interruzione del trattamento a causa di effetti tossici, al ritiro del paziente, alla decisione dello sperimentatore di ritirare il paziente o al decesso.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti con carcinoma endometriale dMMR MSI-H primario avanzato o ricorrente e nella popolazione complessiva, e la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione complessiva. La sopravvivenza libera da progressione è stata definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima data di valutazione radiologica di malattia progressiva o alla morte per qualsiasi causa in assenza di malattia progressiva, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La sopravvivenza globale è stata definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione determinata da una revisione centrale indipendente e in cieco, la risposta obiettiva, il controllo della malattia, la durata della risposta, il tempo alla seconda progressione della malattia, gli esiti riferiti dal paziente e le analisi di farmacocinetica e immunogenicità.
Vantaggio significativo nella sopravvivenza globale
La durata mediana del follow-up è stata di 24,8 mesi nella popolazione dMMR-MSI-H e di 25,4 mesi nella popolazione complessiva.
Alla data di cut-off, il 36% della popolazione dMMR-MSI-H nel gruppo dostarlimab e il 72% nel gruppo placebo era morto o aveva avuto una progressione della malattia.
Nella popolazione generale, il 55,1% del gruppo dostarlimab e il 71,1% del gruppo placebo erano morti o avevano avuto una progressione della malattia.
Il trattamento con dostarlimab è stato associato a un rischio di progressione della malattia o di morte inferiore del 72% nei pazienti con tumori dMMR MSI-H rispetto al trattamento con placebo.
Nella popolazione complessiva, la PFS a 24 mesi era del 36,1% nel gruppo Verum e del 18,1% nel gruppo placebo.
Anche la OS è risultata più lunga con il trattamento combinato con l’anticorpo monoclonale rispetto al placebo, con un periodo di follow-up di 25,4 mesi, ma i risultati non hanno raggiunto il livello di significatività che era stato fissato come regola di interruzione. Gli ultimi risultati di una seconda analisi ad interim dipingono ora un quadro più preciso.
Nei pazienti con EC dMMR/MSI-H è stato dimostrato un beneficio significativo e senza precedenti in termini di OS (Fig. 1) . Inoltre, il trattamento con dostarlimab ha mostrato un miglioramento della OS statisticamente significativo e clinicamente significativo nella popolazione complessiva e un beneficio consistente nella maggior parte dei sottogruppi.
Anche i sottogruppi traggono vantaggio
Mentre i tumori dMMR-MSI-H sono prevalentemente endometrioidi, i tumori pMMR-MSS sono più eterogenei e includono sottotipi istologici ad alto rischio, compresi i carcinosarcomi. I pazienti con carcinosarcomi sono stati inclusi nello studio. I tumori pMMR-MSS hanno generalmente un carico di mutazioni tumorali inferiore, ma l’espressione di PD-1 è prevalente nel tumore endometriale pMMR-MSS. Anche nella popolazione pMMR-MSS è stato osservato un beneficio del regime dostarlimab**, sebbene minore rispetto alla popolazione dMMR-MSI-H. Il beneficio del trattamento è stato coerente in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.
** Dostarlimab è attualmente autorizzato in Svizzera solo in combinazione con la chemioterapia per la popolazione di pazienti dMMR/MSI-H.
Confermato il profilo di sicurezza noto
Il profilo di sicurezza di dostarlimab-carboplatino-paclitaxel corrispondeva a quello dei singoli componenti del regime di trattamento. La frequenza degli eventi avversi gravi e seri è stata superiore di circa il 10% con la terapia con dostarlimab rispetto alla terapia con placebo. La frequenza di interruzione della chemioterapia è stata simile in entrambi i gruppi. Anche la qualità della vita era simile in entrambi i gruppi durante la chemioterapia.
Nel complesso, la combinazione di dostarlimab, carboplatino e paclitaxel ha migliorato significativamente gli esiti nelle pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente di nuova diagnosi, con un beneficio sostanziale osservato nei tumori dMMR MSI-H – ma anche oltre. I dati confermano quindi il trattamento combinato come nuovo standard di cura per le pazienti con EC primario avanzato o ricorrente, indipendentemente dallo stato di mismatch repair.
Letteratura:
- Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al.: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8; 388(23): 2145–2158.
- Powell MA, Auranen A, Willmott L, et al.: Overall survival in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer treated with dostarlimab plus chemotherapy in Part 1 of the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY trial. Poster. Annual Meeting on Women’s Cancer (SGO), 16–18.03.2024, San Diego (USA).
- Mirza MR, Sharma S, Herrstedt J, et al.: Dostarlimab + Chemotherapy for the Treatment of Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer: Analysis of Progression-Free Survival and Overall Survival Outcomes by Molecular Classification in the ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY Trial. Poster. European Society of Medical Oncology (ESMO), 20–24.10.2023, Madrid (ES).
InFo ONKOLOGIE HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 26–27
