Il futuro appartiene alla medicina di precisione

Le molteplici manifestazioni patologiche del lupus eritematoso sistemico (LES) sono essenzialmente una conseguenza di autoanticorpi, immunocomplessi e citochine. Le nuove terapie intervengono in modo specifico sull’immunopatogenesi della complessa malattia autoimmune. Per molto tempo, belimumab è stato l’unico biologico specificamente approvato per il LES. Nel frattempo, un altro anticorpo monoclonale, l’anifrolumab, ha ricevuto l’approvazione in questa area di indicazione e numerosi altri candidati farmaci sono attualmente in fase di ricerca. Per quanto riguarda una strategia di trattamento personalizzata, l’identificazione dei biomarcatori sta diventando sempre più importante.

In vista dell’ampliamento dello spettro di opzioni terapeutiche, è sempre più importante identificare fenotipi specifici di LES che rispondono a una determinata strategia terapeutica, ha spiegato il Prof. Martin Aringer, MD, University Hospital Dresden (D) [1]. Secondo gli attuali criteri di classificazione EULAR/ACR, il criterio di ingresso per il lupus eritematoso sistemico (LES) è il rilevamento di anticorpi antinucleari (ANA) positivi [2,3,13]. Anche altri parametri immunologici, come i fattori del complemento – i livelli sierici di complemento (C3/C4) sono spesso diminuiti nella malattia attiva – sono importanti, ma hanno una sensibilità inferiore rispetto agli ANA e quindi fanno semplicemente parte dei criteri ponderati**. Questi ultimi sono assegnati a domini associati a diverse manifestazioni del LES.

** Valore di cut off di 10 punti

Le cellule B e le vie di segnalazione dell’interferone al centro della ricerca

L’eziopatogenesi del LES non è ancora del tutto chiara. Ma negli ultimi decenni, sono stati identificati alcuni meccanismi che sono correlati al LES [4]. Questi includono in particolare:

Fattori che contribuiscono all’attivazione delle cellule B o alla sopravvivenza delle cellule B autoreattive
Disturbi nella clearance del materiale cellulare apoptotico contenente molti autoantigeni associati al LES.
Influenza cronica dell’interferone come “segnale di pericolo virale”.

Si presume che gli autoanticorpi patogeni agiscano in parte direttamente sulle cellule e possano attivare i macrofagi sotto forma di immunocomplessi e con l’aiuto del complemento, che alimentano la reazione infiammatoria tramite citochine proinfiammatorie. Inoltre, gli autoanticorpi contribuiscono alla sopravvivenza dei linfociti autoreattivi e alla formazione di ulteriori autoanticorpi attraverso la citochina BLyS/BAFF delle cellule B e gli interferoni in un ciclo di feedback positivo [4]. Negli ultimi decenni sono stati sviluppati diversi nuovi farmaci immunomodulatori. E si spera che gli studi di “poli-omica” su larga scala (genomica, proteomica e metabolomica) forniscano ulteriori approfondimenti rilevanti per la terapia sui meccanismi immunologici centrali [5].

I biologici come faro di speranza – la selezione delle terapie passa al centro della scena

Il LES è considerato una malattia autoimmune mediata dai linfociti B. Il rituximab è una terapia di deplezione delle cellule B che impedisce la formazione di plasmablasti. Nonostante le prove di efficacia in alcuni studi, il rituximab non è stato ufficialmente approvato in Svizzera nell’area di indicazione del LES. Tuttavia, su richiesta, la compagnia di assicurazione sanitaria può concedere un’approvazione dei costi [6]. Il primo biologico approvato specificamente per il LES è stato l’inibitore BLyS belimumab. Inibendo BAFF/BLyS, belimumab provoca un blocco selettivo dell’attivazione delle cellule B. Belimumab riduce il numero di cellule B naïve e attivate e, di conseguenza, il numero di plasmablasti, il che porta a una diminuzione dei livelli di autoanticorpi e a un miglioramento dei livelli di complemento C3 e C4 [7]. I biologici possono catalizzare il raggiungimento della riduzione dei sintomi. Ma non solo: “Belimumab e anifromulab possono aiutare a eliminare gradualmente i glucocorticoidi e sono stati testati in diverse popolazioni di studio”, afferma il Professor Dimitrios T. Boumpas, MD, Dipartimento di Medicina, Università Nazionale e Capodistriana di Atene [8]. Anifrolumab è stato approvato in base ai risultati degli studi TULIP [9]. È stato dimostrato che l’efficacia di anifrolumab è positivamente correlata a livelli sierici elevati di IFN [9]. Sia il belimumab che l’anifrolumab hanno dimostrato di essere superiori nel confronto con il placebo nei pazienti con LES con marcatori sierologici nella norma al basale (C3/C4 e/o DNA anti-ds). Belimumab è stato testato in studi randomizzati in diverse popolazioni. Oltre ai biologici già approvati belimumab e anifrolumab, ci sono dati promettenti di fase II di iberdomide, litifilimab e deucravacitinib. Inoltre, sono in fase di ricerca diversi altri candidati farmaci [10] (Fig. 1) .

Congresso: Riunione annuale EULAR

Letteratura:

“La classificazione e la diagnosi del lupus si basano ancora sulle manifestazioni cliniche”, Prof. Dr. Martin Aringer, Ospedale Universitario di Dresda, Riunione annuale EULAR, 31.05.-03.06.2023.
Aringer M, et al: Criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology per il lupus eritematoso sistemico. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 1400-1412.
Aringer M, et al: Criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology per il lupus eritematoso sistemico. Ann Rheum Dis 2019; 78: 1151-1159.
Aringer M, Finzel S, Voll RE: Immunopatogenesi del lupus eritematoso sistemico. Z Rheumatol 2022. https://doi.org/10.1007/s00393-022-01214-4
Aringer M, et al: Uno sguardo al futuro del lupus eritematoso sistemico. Ther Adv Musculoskelet Dis 2022; 14: 1759720X221086719.
Rivista per le persone affette da Lupus Erythematosus, 1/2017; www.lupus-suisse.ch,(ultimo accesso 23.06.2023)
Hiepe F: Nuove intuizioni sulla patogenesi del LES e le loro implicazioni per lo sviluppo di nuovi concetti terapeutici. Reumatol Act 2020; 45: 328-333
“Come trattare il lupus”, Professore, Dimitrios T. Boumpas, MD, Riunione annuale EULAR, 31.05.-03.06.2023.
Morand EF, et al; Investigatori dello Studio TULIP-2. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2020; 382(3): 211-221.
Venturelli V, Isenberg DA: Terapia mirata per il LES: cosa funziona, cosa non funziona, cosa c’è da fare. Journal of Clinical Medicine 2023; 12(9): 3198.
www.mdpi.com/2077-0383/12/9/3198,(ultimo accesso 23.06.2023)
Ruiz-Irastorza G, Gertsias G: Rheumatology (Oxford) 2020; 59(Suppl. 5): v69-v81.
Choi ST, et al: Analisi delle sottoscale della qualità della vita nei pazienti con lupus eritematoso sistemico: associazione con depressione, affaticamento, attività della malattia e danni. Clin Exp Rheumatol 2012; 30: 665-672.
Fanouriakis A, et al: Aggiornamento 2019 delle raccomandazioni EULAR per la gestione del lupus eritematoso sistemico.Ann Rheum Disease 2019; 78: 736-745.
Miyazaki C, et al: Modelli di trattamento e costi medici dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico in Giappone: uno studio retrospettivo sul database dei reclami. J Med Econ 2020; 23: 786-799.