I rapidi sviluppi tecnologici nella diagnostica e le innovazioni nella terapia multimodale nel campo dell’ematologia e dell’oncologia medica sono stati al centro della conferenza annuale. Mentre le immunoterapie con anticorpi monoclonali specifici per il tumore e gli inibitori del checkpoint dominano già la pratica oncologica quotidiana, gli approcci di combinazione immunoterapeutica e le immunoterapie basate sulle terapie cellulari sono al centro degli attuali studi clinici. Questi sono stati analizzati e discussi in modo più dettagliato.
Le cellule T regolatorie (Tregs) svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della tolleranza immunitaria, ma la loro presenza nel microambiente tumorale (TME) può attenuare la risposta immunitaria antitumorale. La citochina pro-infiammatoria IL-23, prodotta principalmente dalle cellule mieloidi, promuove paradossalmente la crescita tumorale nei modelli preclinici e si correla con esiti clinici sfavorevoli. Tuttavia, i meccanismi specifici alla base degli effetti di promozione tumorale dell’IL-23 non sono ancora chiari. In uno studio, sono stati utilizzati diversi modelli preclinici di cancro, insieme a un nuovo ceppo di topi reporter e ad analisi di singole cellule, per mappare in modo completo i risponditori cellulari e le fonti di IL-23 nella TME [1]. Inoltre, sono stati studiati gli effetti della segnalazione dell’IL23R nelle Treg all’interno della TME, utilizzando topi con knockout condizionale. L’obiettivo era quello di comprendere l’influenza dell’IL23R sulla stabilità e sulla funzione soppressiva delle Treg nella TME murina e umana.
Nello studio, i macrofagi associati al tumore sono stati identificati come i principali produttori di IL-23 nel TME. Tra le cellule che percepiscono l’IL-23, è stato scoperto un sottogruppo di Tregs altamente soppressive che si infiltrano nel tumore. L’ablazione specifica di Il23r nelle Tregs ha portato a una riduzione significativa della crescita tumorale in vari modelli preclinici. In particolare, la riduzione della crescita tumorale osservata con l’ablazione Treg-specifica corrispondeva alla cinetica osservata nei topi con perdita completa di Il23r. Ciò indica che le Treg sono il bersaglio rilevante dell’IL-23 nella TME. Meccanicamente, la segnalazione di IL23R promuove un programma eectorTreg (eTreg) caratterizzato da un’aumentata espressione del fattore di trascrizione principale Foxp3 e dei bersagli chiave a valle coinvolti nella funzione soppressiva. Le Treg impoverite di IL23r hanno mostrato una ridotta capacità soppressiva e segni di destabilizzazione delle Treg. L’analisi del trascrittoma ha rivelato che la segnalazione di IL23R è fondamentale per la transizione delle Tregs da un programma di differenziazione attivato a uno eTreg. È importante notare che questi risultati sono stati convalidati nel contesto del cancro umano in vari tipi di tumori solidi.
Dati del mondo reale per il cancro al seno
Gli oncogeni fanno parte di un paesaggio genomico complesso, caratterizzato da ulteriori cambiamenti. Questi potrebbero a loro volta essere strutture bersaglio o potenziali biomarcatori per la risposta a una terapia. È stata sviluppata e implementata una piattaforma OncoVision. Si tratta di una piattaforma informatica automatizzata, orientata alla clinica, per l’identificazione e il monitoraggio dinamico dei pazienti in base a criteri molecolari e clinici [2]. Lo studio ha analizzato 122 pazienti con carcinoma mammario avanzato, che sono state sottoposte a sequenziamento di nuova generazione basato sulla cattura ibrida, per identificare cambiamenti genomici clinicamente rilevanti. I dati sono stati poi analizzati per verificare la presenza di co-cambiamenti utilizzando la piattaforma OncoVision. I modelli molecolari sono stati analizzati per ogni paziente, con il primo gene partner che rappresenta un’alterazione elencata nella Scala ESMO per l’azionabilità clinica dei bersagli molecolari (ESCAT).
La piattaforma OncoVision ha identificato con successo i modelli molecolari. Almeno una co-modifica è stata identificata in un totale di 58,2% dei pazienti, e 61 pazienti (50,0%) sono risultati avere due alterazioni genetiche potenzialmente vulnerabili. In 10 (8,2%) pazienti sono state rilevate tre co-modifiche elencate nell’ESCAT. La piattaforma OncoVision ha rilevato i cambiamenti rilevanti per la terapia che si sono verificati contemporaneamente in oltre il 50% dei pazienti esaminati. Con l’espansione del panorama delle terapie a bersaglio molecolare, le combinazioni di terapie personalizzate stanno diventando sempre più rilevanti. La piattaforma OncoVision è un metodo nuovo ed efficace per identificare i modelli molecolari rilevanti per la terapia nel cancro al seno.
Il tumore al polmone in un contesto palliativo
Le opzioni di trattamento per i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) sono migliorate notevolmente con l’approvazione dei primi due inibitori del checkpoint (CPI), atezolizumab e durvalumab, per lo stadio IV dello SCLC. L’introduzione del CPI ha influenzato l’uso del PCI? Quali sono le caratteristiche del paziente e del tumore dei pazienti con e senza terapia di prima linea contenente CPI e all’interno di questi gruppi con e senza PCI? Uno studio ha indagato queste domande [3]. CRISP è una piattaforma di ricerca clinica prospettica e multicentrica con l’obiettivo di comprendere la realtà terapeutica dei pazienti con tumore al polmone in Germania. Tra settembre 2019 e aprile 2021, 114 siti in Germania hanno reclutato 817 pazienti con diagnosi di SCLC in tutti gli stadi. Oltre ai dettagli sulle caratteristiche del paziente e del tumore, sui trattamenti sistemici e sull’esito, sono state raccolte anche informazioni sulla radioterapia, come la PCI.
149 pazienti senza metastasi al sistema nervoso centrale documentate e con trattamento di prima linea completato con migliore risposta CR/PR/SD sono stati identificati come potenzialmente idonei al trattamento PCI. Dei 149 pazienti, 114 (77%) sono stati trattati con e 35 (23%) senza CPI di prima linea. Dei 114 pazienti con trattamento IPC che erano eleggibili per la PCI, 25 pazienti (22%) hanno ricevuto la PCI, 78 pazienti (68%) non hanno ricevuto la PCI e 11 pazienti (10%) avevano ancora la possibilità di ricevere la PCI in futuro. Nel complesso, l’IPC in combinazione con la chemioterapia è diventata rapidamente il nuovo standard di cura per lo SCLC in stadio esteso. Le caratteristiche dei pazienti trattati con e senza CPI non mostrano differenze importanti. Ciò suggerisce che nessuna caratteristica specifica del paziente influenza il processo decisionale per il trattamento con CPI. La PCI è stata eseguita in un quarto o un terzo dei pazienti idonei. Nel gruppo di pazienti con trattamento CPI di prima linea, più pazienti di sesso femminile e mediamente più giovani hanno ricevuto la PCI.
Il cancro al pancreas e il ruolo degli inibitori del checkpoint
Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) che hanno come bersaglio la proteina di morte cellulare programmata 1-ligando 1 (PD-L1) o il suo recettore PD-1 non hanno migliorato i risultati terapeutici nell’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC), nonostante il successo in altri tipi di cancro. La resistenza al PDAC è solitamente spiegata dalla natura immunosoppressiva del microambiente tumorale (TME) del PDAC. I macrofagi rappresentano una popolazione di cellule immunitarie abbondante nel TME del PDAC e possono sostenere o inibire la progressione del tumore a seconda del loro fenotipo. Per comprendere meglio il fallimento del trattamento con inibitori di PD-L1/PD-1 nel PDAC, uno studio ha analizzato l’espressione di PD-L1 nel contesto di una TME dinamica nel PDAC, concentrandosi sull’influenza dei macrofagi [4]. I campioni di PDAC escissi chirurgicamente e le corrispondenti metastasi epatiche sono stati sottoposti a colorazione immunoistochimica ed è stata determinata l’espressione di PD-L1 nel tumore e nel TME. Per studiare gli effetti delle interazioni cellulari sull’espressione di PD-L1, è stato sviluppato un modello di co-cultura sferoide 3D di cellule PDAC e diversi rapporti di macrofagi polarizzati M1- e M2-like e cellule T CD8+. L’effetto del trattamento con ICI sulla vitalità delle cellule tumorali e sul fenotipo dei macrofagi e delle cellule T CD8+ è stato determinato mediante il saggio di apoptosi, la citometria e l’analisi dei sovranatanti di coltura.
Le analisi immunoistochimiche hanno confermato che PD-L1 è espresso principalmente dalle cellule stromali, compresi i macrofagi. Un’elevata abbondanza locale di macrofagi e una forte colorazione di PD-L1 sono state riscontrate frequentemente nei fronti di invasione delle lesioni tumorali, tra le cellule T CD8+ e le cellule tumorali. In accordo con i risultati in situ, l’alta espressione di PD-L1 è stata osservata nei macrofagi piuttosto che nelle cellule PDAC nel modello di coltura 3D. Il fenotipo effettore delle cellule T CD8+ co-culturate, come evidenziato dall’espressione dei marcatori di attivazione e dal rilascio di molecole ector, è stato potenziato negli sferoidi di co-cultura di macrofagi PDAC. Tuttavia, l’apoptosi delle cellule PDAC non è stata aumentata da questo fenotipo effettore potenziato. Inoltre, il trattamento ICI con durvalumab o pembrolizumab da solo o in combinazione con gemcitabina ha avuto un effetto minimo sul fenotipo effettore delle cellule T CD8+ o sull’apoptosi delle cellule PDAC.
L’inibizione dell’asse PD-1/PD-L1 non ha portato a un miglioramento del fenotipo citotossico delle cellule T CD8+, anche se i macrofagi hanno mostrato una forte espressione di PD-L1. Ciò suggerisce che i meccanismi alternativi dominano la difesa immunitaria nel PDAC.
Nuovi fattori di rischio per la LLC
Nell’era della chemioimmunoterapia (CIT) nella LLC, sono emersi diversi fattori biologici di rischio per la riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS). La CLL-IPI, che include i fattori sfavorevoli più importanti (stato TP53 e IGHV, ß2-MG, età, stadio), predice in modo affidabile i risultati della CIT. Gli inibitori di BTK (BTKi) e Bcl-2 sono ormai ampiamente accettati nella terapia di prima linea e di ricaduta. È quindi importante rivedere il valore prognostico di questi fattori di rischio noti nel contesto dei nuovi farmaci e identificare nuovi fattori prognostici [5].
Le aberrazioni TP53 (TP53ab) hanno l’effetto negativo più forte sui risultati della CIT. Nel contesto di BTKi, la presenza di TP53ab è ancora associata complessivamente a una PFS e a una OS1 peggiori. In diversi studi di grandi dimensioni con BTKi, non è stata osservata alcuna differenza nella PFS tra i pazienti con e senza TP53ab. Nel contesto di venetoclax (ven) + obinutuzumab limitato nel tempo, TP53ab è ancora un fattore prognostico indipendente per una PFS più breve. L’IGHV non mutato (U-CLL) è associato a una PFS e a una OS più scarse nel CIT. Con il trattamento BTKi, solo alcuni studi hanno osservato una PFS più breve nei pazienti con U-CLL, mentre il follow-up a lungo termine della maggior parte degli studi pivotal su BTKi non ha mostrato un impatto significativo dell’U-CLL sulla PFS, sottolineando il ruolo importante di BTKi in questo gruppo di pazienti. Negli studi CLL13 e CLL14, i pazienti con U-CLL che hanno ricevuto combinazioni ven limitate nel tempo hanno avuto una PFS significativamente più breve, anche se molto meno pronunciata rispetto alla CIT. I cariotipi complessi sono associati a esiti peggiori nei pazienti trattati con la CIT. Nei pazienti trattati con ibrutinib, un numero crescente di aberrazioni ha portato anche a una PFS e OS più brevi. Con le combinazioni basate su Ven, non tre ma solo cinque aberrazioni erano un fattore di rischio indipendente per una PFS più breve. Oltre a questi fattori di rischio consolidati, ampi studi che utilizzano approcci integrativi multi-omici hanno proposto nuovi sottogruppi biologici basati su tratti genomici/epigenomici/proteomici. Tuttavia, questi risultati devono essere convalidati in popolazioni di pazienti più omogenee e trattate tempestivamente.
La maggior parte dei fattori di rischio biologici accertati, come TP53ab, U-CLL, CKT e ß2-MG, continuano a svolgere un ruolo (ridotto) in relazione all’inibizione di BTK e Bcl-2. TP53ab e U-CLL sembrano essere più prognostici con le combinazioni ven limitate nel tempo rispetto al trattamento continuo con BTKi. Tuttavia, mancano i dati dei confronti diretti.
Congresso: Riunione annuale della Società tedesca, austriaca e svizzera di ematologia e oncologia medica
Letteratura:
- Wertheimer T, Zwicky P, Rindlisbacher L, et al.: IL-23 stabilizes an effector Treg program in the tumor microenvironment. V34. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Hempel L, Ebner F, Veloso de Oliveira J, et al.: Real-world outcomes of an automated physician support system for analysis of actionable co-alterations and molecular biomarker patterns in advanced breast cancer patients. V43. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Reck M, Gauler T, Waller CF, et al.: SCLC patients treated with vs without prophylactic cranial irradiation in palliative setting after systemic treatment with checkpoint inhibitors – Data from the Clinical Research platform Into molecular testing, treatment and outcome of (non-) Small cell lung carcinoma Patients (CRISP; AIO-TRK-0315). V46. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5):1–354.
- Daunke T, Beckinger S, Rahn S, et al.: Analysis of the immune checkpoint regulator PD-L1 in the tumor-stroma interplay of pancreatic ductal adenocarcinoma with a focus on the role of macrophages. V55. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
- Fürstenau M: New biological risk factors. V68. DGHO 2023. Oncol Res Treat 2023; 46(suppl 5): 1–354.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(5): 30–31
