Il reflusso - una malattia diffusa?

La crescente incidenza della malattia da reflusso gastro-esofageo e l’associata crescente incidenza e mortalità dell’adenocarcinoma dell’esofago stanno portando ad una crescente importanza economica per la salute. Di pari passo, si osserva anche un aumento dell’attività scientifica nell’area. L’obiettivo di questa rassegna è di evidenziare le più importanti innovazioni diagnostiche e terapeutiche nel reflusso gastro-esofageo in modo strutturato [1–3].

I sintomi della malattia da reflusso sono tra le diagnosi più frequenti nella pratica gastroenterologica ambulatoriale. Esistono differenze rilevanti nella distribuzione geografica dell’incidenza della malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD). In Asia, l’incidenza è solo del 5% circa. Sebbene non siano disponibili dati attuali sull’incidenza in Svizzera, è probabile che sia fino al 20%, simile a quella degli Stati Uniti e del Regno Unito. In Europa, l’incidenza della malattia da reflusso sembra essere in aumento; i dati del 2005 riportano tassi di incidenza del 10-18%, quelli più recenti del 9-25%. I motivi principali citati sono la crescente prevalenza dell’obesità e i bassi tassi di infezione da Helicobacter pylori. Le complicanze importanti della malattia da reflusso includono cambiamenti displastici e metaplastici nella mucosa esofagea, che aumentano il rischio di sviluppare un cancro esofageo.

Nel frattempo, i sintomi del reflusso refrattario sono l’indicazione più comune per la gastroscopia. Negli Stati Uniti, ogni anno vengono effettuate almeno sette milioni di gastroscopie a causa dei sintomi del reflusso.

Sintomi

Il reflusso è un processo fisiologico ed è definito come il riflusso del contenuto dello stomaco. Tuttavia, la GERD è definita dall’interazione tra i sintomi e il danno alla mucosa.

Lo spettro clinico dei sintomi scatenati dalla malattia da reflusso gastroesofageo va dai classici disturbi di rigurgito acido, rigurgito di acido gastrico, bruciore di stomaco e bruciore gastrico alle manifestazioni extra-esofagee con tosse associata al reflusso, raucedine e asma non atopica e sensazione di globus. Spesso il collegamento tra il reflusso e i sintomi è meno chiaro e i disturbi ORL (sinusite cronica, “gocciolamento post-nasale”) e le malattie pneumologiche possono contribuire alla patogenesi [4].
Nel cosiddetto bruciore di stomaco funzionale, non c’è associazione tra i sintomi e gli episodi di reflusso; questa entità non è più inclusa nello spettro della GERD.
La malattia da reflusso senza erosioni della mucosa rilevabili endoscopicamente, la cosiddetta malattia da reflusso non erosiva (NERD), è molto più comune della malattia da reflusso erosiva (esofagite da reflusso o ERD), rappresentando fino al 70% di tutte le malattie da reflusso. Ciò significa che nella NERD ci sono sintomi dovuti al reflusso di acido gastrico, ma non alterazioni della mucosa tangibili endoscopicamente. Questo sottogruppo della malattia da reflusso è chiaramente più eterogeneo e può essere differenziato mediante la pH-metria delle 24 ore, in quanto in questo caso è possibile stabilire le correlazioni tra i sintomi e gli episodi di reflusso acido.

L’esofago ipersensibile è innescato da un aumento della percezione dei sintomi (sensibilità), sia a causa di episodi di reflusso acido che si verificano in numero fisiologico e/o di stiramento fisiologico dell’esofago dovuto a reflusso non acido. Allo stesso modo, una forte tendenza alla somatizzazione o un disturbo d’ansia possono portare a una maggiore consapevolezza degli episodi di reflusso. Il cosiddetto esofago ipersensibile può quindi avere cause nervose periferiche e centrali. In queste situazioni, l’effetto terapeutico dell’inibizione degli acidi medicinali è limitato. Dal punto di vista terapeutico, in questo caso si devono spesso utilizzare antidepressivi/neurolettici in aggiunta agli IPP per ridurre la sensibilità viscerale.
Le lesioni da reflusso vengono rilevate endoscopicamente nel 30% dei casi. L’evidenza dell’erosione da reflusso è probante di GERD.

L’esofago di Barrett viene riscontrato per via endoscopica in un massimo del 10% dei casi. Qui, l’epitelio squamoso dell’esofago viene sostituito da un epitelio cilindrico metaplastico. Dal punto di vista fisiopatologico, questo è probabilmente causato non solo dal reflusso di acidi, ma anche dal reflusso di bile. L’esofago di Barrett è una condizione precancerosa, l’incidenza della degenerazione è di circa 0,1-3,6%/anno [5]. Una caratteristica particolare dell’esofago di Barrett è l’assenza di sintomi. la scomparsa dei sintomi classici del reflusso con un danno progressivo della mucosa. In questo caso, la terapia con PPI è accreditata soprattutto per la prevenzione della degenerazione maligna [6].

Patogenesi

La patogenesi della GERD è tanto ampia quanto i sintomi che provoca. La Figura 1 è un’illustrazione semplificata della complessa patogenesi multifattoriale e dell’interazione tra fattori strutturali-anatomici (giunzione gastroesofagea [GOJ], sfintere esofageo inferiore, ernia iatale, obesità) e motilità (rilassamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore [TLSR], sensibilità della mucosa esofagea).

Mostra la progressione della malattia da reflusso come modello, dove i meccanismi di difesa dal reflusso vengono scomposti passo dopo passo. Con l’accumulo crescente dei fallimenti dei singoli meccanismi protettivi, il “reflusso fisiologico” diventa “reflusso patologico”, che si manifesta attraverso i sintomi e/o i danni alla mucosa. L’obesità, che è endemica (centrale) in alcune popolazioni, svolge un ruolo importante in questo senso, in quanto compromette la resistenza della giunzione gastro-esofagea e porta allo sviluppo di un’ernia iatale nel tempo. I fattori patogenetici includono l’aumento della pressione intra-addominale, l’aumento della secrezione di apokinine, l’aumento del rilassamento transitorio dello sfintere associato al reflusso e l’aumento dell’incidenza dell’esofago di Barrett a causa della sindrome metabolica [7,8]. Tutto questo porta a un aumento da due a tre volte del rischio di cancro esofageo nei pazienti obesi [9].

Diagnosi

Data la frequenza dei sintomi nella pratica clinica, ci si chiede se un’anamnesi specifica con l’aiuto di un questionario sia un’alternativa sicura ed economica all’endoscopia e rappresenti un percorso più rapido per la diagnosi e quindi per l’instaurazione di un’inibizione dell’acido medicinale mediante PPI.

Secondo le linee guida della DGVS (Società tedesca per le malattie digestive e metaboliche), il bruciore di stomaco e il rigurgito acido sono i sintomi più specifici della malattia da reflusso. Tutti gli altri sintomi, come disfagia, dolore retrosternale e sintomi respiratori, possono complicare il percorso diagnostico [10].

In uno studio del 2009, è stato dimostrato che un questionario appositamente sviluppato (GERDQ) con sei domande sui sintomi del reflusso e sulla loro gravità e frequenza, diagnostica la malattia da reflusso con un alto grado di certezza nei pazienti con un punteggio superiore a otto [11]. Questi dati suggeriscono che, utilizzando un questionario, la specificità per la diagnosi di GERD è molto alta. Purtroppo, però, la sensibilità dell’anamnesi attraverso i questionari non è molto elevata, come è già stato confermato in studi più vecchi [12]. In uno studio pubblicato di recente in Cina su 2000 pazienti con sintomi di reflusso, esaminati mediante il questionario e l’endoscopia di cui sopra, è stato dimostrato che, sebbene un’ampia percentuale di pazienti con un punteggio GERDQ più alto avesse un’esofagite da reflusso, più di un terzo dei pazienti esaminati con un punteggio più basso aveva anche un’esofagite da reflusso al follow-up endoscopico. In una percentuale minore di pazienti, un carcinoma era già presente nonostante l’assenza di sintomi di allarme [13]. Jonasson C e altri. ha concluso dal suo studio del 2012 che i pazienti con GERD senza sintomi di allarme dovrebbero essere valutati in modo strutturato utilizzando dei questionari. Ciò consente di risparmiare sui costi senza perdere in qualità e di trattare i pazienti tipici di GERD in modo efficiente ed economico da parte del medico di famiglia. Un approccio basato su un algoritmo permette anche di identificare i pazienti con una bassa probabilità di GERD. Questi pazienti devono essere chiariti principalmente con l’endoscopia [14].
Le linee guida della Società tedesca di gastroenterologia raccomandano chiaramente la procedura illustrata nella Figura 2 [10].

Un altro studio in un collettivo cinese suggerisce il ruolo potenzialmente importante dell’endoscopia precoce nei sintomi del reflusso, anche in assenza di segni di allarme. Quasi 500 pazienti con sintomi di reflusso senza sintomi di preavviso sono stati sottoposti a endoscopia, in poco meno del 4% è stato trovato un esofago di Barrett, nell’1% già un carcinoma [15].

Ulteriori diagnosi

Come già accennato, fino al 70% dei pazienti con sintomi di reflusso, non vengono rilevate le tipiche alterazioni esofagee e quindi si può fare solo una diagnosi provvisoria di malattia da reflusso non erosiva. (Fig. 1). Poiché la maggior parte dei pazienti che si presentano all’endoscopia sono già trattati con inibitori dell’acido, la pH-metria delle 24 ore è di particolare importanza in questo caso. Questo metodo può essere utilizzato per fare un’affermazione oggettiva sulla presenza di reflusso patologico, sul tipo di reflusso (acido vs. non acido), sulla durata degli episodi di reflusso, sul livello di reflusso (prossimale vs. distale) e sulla funzione di clearance dell’esofago nei casi di sospetto NERD. Diversi studi sono stati in grado di dimostrare che l’insorgenza di ERD o di malattie correlate all’ERD non è soltanto Nella NERD, oltre al numero di episodi di reflusso, il tipo (acido vs. non acido) e l’estensione del reflusso (prossimale/distale) sono determinanti per la sintomatologia. Per esempio, i pazienti con GERD erosivo classico hanno episodi di reflusso più lunghi e più frequenti che si estendono più prossimalmente. Questo potrebbe spiegare l’insorgenza di lesioni mucose. I pazienti con NERD hanno maggiori probabilità di avere episodi di reflusso non acido che causano comunque sintomi [16,17].

La pH-metria è anche di importanza decisiva nella diagnosi di un esofago ipersensibile o di una dispepsia funzionale. La distinzione è importante perché le opzioni terapeutiche sono diverse per queste entità rispetto alla classica malattia da reflusso. Nell’esofago ipersensibile, la correlazione tra i sintomi e gli episodi di reflusso è particolarmente importante. Se un paziente ha un numero fisiologico di episodi di reflusso, ma ne sente un numero elevato, la diagnosi di esofago ipersensibile è ovvia.

Terapia

Lo sviluppo degli inibitori della pompa protonica (PPI) ha rivoluzionato il trattamento del reflusso gastro-esofageo, cosicché i farmaci più “vecchi”, come i bloccanti H2, hanno solo un ruolo additivo nel trattamento del reflusso gastro-esofageo. L’efficacia dei PPI nel GERD classico è molto buona, tuttavia esiste un gruppo non piccolo di pazienti con sintomi di reflusso che non rispondono altrettanto bene ai PPI. Questi includono i gruppi di pazienti definiti sopra con esofago ipersensibile e sofferenza gastrica funzionale. Raramente, un disturbo della motilità come l’acalasia può anche nascondersi dietro un bruciore di stomaco funzionale, il che rende necessarie ulteriori diagnosi come la manometria esofagea ad alta risoluzione e la pH-metria delle 24 ore in questi pazienti in assenza di una risposta alla terapia [18]. Un successo terapeutico significativamente inferiore si osserva anche per le manifestazioni extra-esofagee della malattia da reflusso, come asma, raucedine e tosse, poiché non sono molto specifiche [18–20].
Le figure 3 e 4 , adattate dalle linee guida della DGVS, mostrano i possibili algoritmi di trattamento per il GERD non complicato e complicato.

È importante notare che l’interruzione degli IPP non deve mai avvenire da un giorno all’altro, ma in dosi graduali per evitare un’eccessiva secrezione di acido.

Per quanto riguarda la malattia da reflusso refrattaria, l’anamnesi dei sintomi e l’assunzione di inibitori dell’acido giocano un ruolo centrale. È stato dimostrato che il guadagno terapeutico per il rigurgito era solo del 20%, mentre si può ottenere fino al 40% di guadagno terapeutico per il bruciore retrosternale con i PPI [19]. Aumentando la dose di PPI da 1× a 2×20 mg/tgl. oltre a prenderlo 30 minuti prima di un pasto, si ottiene un aumento del tasso di guarigione [21]. Ciò è dovuto all’emivita dei singoli preparati PPI, che è compresa tra 30 e 90 minuti. Inoltre, non tutti gli IPP sono ugualmente efficaci, per cui se i sintomi sono refrattari, si consiglia di passare a un altro farmaco che sopprime maggiormente l’acidità, come l’esomeprazolo, oppure a un IPP con un metabolismo diverso (citocromo 450) [22].

Tuttavia, l’assenza spesso non completa di sintomi e la mancanza di efficacia degli IPP si riscontra non solo in questi dettagli, ma anche nel fatto che (come in Figura 1 dimostrato) la secrezione di acido non è il fattore principale nella patogenesi multifattoriale della GERD, ma il fatto che il reflusso si diffonde nell’esofago in quantità patologiche.

Poiché molti pazienti soffrono di sintomi intermittenti, hanno bisogno di antiacidi ad azione breve o di preparati a base di alginato.

^Gaviscon®, un preparato a base di alginato, ha dimostrato in uno studio di risonanza magnetica del 2009 di formare una massa simile a un flusso sulla polpa del cibo dopo il pasto, a differenza degli antiacidi convenzionali che affondano nel fondo dello stomaco, con conseguente riduzione degli episodi di reflusso [23]. L’importanza terapeutica come terapia “add on” o “stand alone” per la malattia da reflusso è quindi in aumento [24,25].

Terapia chirurgica: quando la fundoplicatio – quando no?

La questione di quali pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo beneficino maggiormente di una procedura chirurgica (fundoplicatio) è ancora controversa. La società professionale americana AGA raccomanda nelle sue linee guida generali la valutazione della fundoplicatio soprattutto nei pazienti con basso rischio chirurgico che rispondono bene agli IPP ma non vogliono assumerli a lungo termine. Altre buone indicazioni sono le sequele del reflusso che non possono essere controllate con i farmaci, come i rigurgiti di volume e la tosse cronica con un chiaro collegamento al reflusso prossimale. Come complicazioni della classica chirurgia antireflusso secondo Nissen, la disfagia post-operatoria si verifica fino al 20% dei casi e l’aumento della flatulenza fino al 50% nel follow-up a breve termine. Per questi motivi, recentemente alcuni chirurghi esofagei hanno sempre più favorito l’operazione Toupet (180 – 270°). Uno studio randomizzato è stato in grado di dimostrare che il risultato chirurgico era ugualmente buono in termini di controllo del reflusso, ma che la disfagia, la flatulenza e l’incapacità di ruttare erano significativamente inferiori [26]. La selezione dei pazienti e gli accurati accertamenti preoperatori mediante endoscopia, manometria ad alta risoluzione e pH-metria delle 24 ore, ad esempio per escludere disfunzioni esofagee, ipersensibilità o aerofagia, sono decisivi per il successo dell’intervento, oltre alla presenza di un chirurgo esperto [27].

D’altra parte, un’indicazione basata esclusivamente su un presunto migliore risultato a lungo termine non è giustificata. Uno studio che sostiene un approccio prudente all’indicazione per la fundoplicatio risale al 2013. Utilizzando più di 500 pazienti randomizzati alla fundoplicatio Nissen o alla terapia con PPI, ha dimostrato che dopo cinque anni non c’era più una differenza significativa nell’esito complessivo. I rigurgiti sono stati più frequenti nel gruppo PPI, mentre nel gruppo chirurgico si sono verificati più flatulenza e gonfiore[28,29].

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