Tre rinomati esperti nel campo dell’artrite reumatoide, il Prof. Edward Keystone, Toronto, il Prof. Ronald van Vollenhoven, Stoccolma, e il Prof. Peter Taylor, Oxford, hanno fornito una panoramica dei desideri attuali nella terapia di questa malattia al Congresso EULAR di quest’anno a Madrid. La diversa valutazione della malattia da parte del paziente e del medico, così come la scarsa aderenza, hanno un’influenza decisiva sul successo del trattamento. I glucocorticoidi possono essere utilizzati efficacemente nel trattamento della RA precoce. Gli agenti intracellulari potrebbero essere un pilastro importante nel trattamento dell’AR in futuro.
Il Prof. Edward Keystone, MD, Toronto, ha innanzitutto presentato una panoramica delle questioni importanti che devono essere prese in considerazione se si vuole ottenere un successo terapeutico nell’artrite reumatoide (RA). Tra le altre cose, ha affrontato i seguenti punti:
La valutazione del paziente non deve necessariamente essere correlata all’esame generale del medico: È molto probabile che la valutazione dell’attività della malattia nell’RA da parte del paziente non sia correlata con i risultati del medico. Questo può influenzare in modo fondamentale la decisione terapeutica. È quindi importante capire i meccanismi che portano a questa discrepanza. Uno studio di Akhavan et al. (2012) mostra: La discrepanza tra la valutazione globale del paziente (PTGA) e la valutazione globale del medico (MDGA) nella fase iniziale dell’AR è significativamente influenzata dal conteggio delle articolazioni gonfie (SJC) e dalla scala del dolore (da 1 a 10). Studi precedenti avevano già indicato la scala del dolore come un importante fattore di influenza; ora gli autori hanno trovato un’importanza anche nella SJC [1].
L’obiettivo del paziente è principalmente la riduzione dei sintomi, mentre l’obiettivo del medico è anche quello di evitare danni strutturali. Per questo motivo, secondo il Prof. Keystone, non è sorprendente se il PTGA non concorda con la valutazione dell’attività della malattia da parte del medico.
Aderenza alla strategia treat-to-target: i risultati della coorte DREAM hanno mostrato una buona aderenza nell’80,5% dei pazienti nel gruppo di remissione (DAS28 <2,6) con RA precoce. Il 19,5% dei pazienti non ha seguito le raccomandazioni del medico, il che significa che ha interrotto la terapia farmacologica raccomandata o l’ha seguita solo con negligenza (7,2%), oppure che l’ha continuata anche se il medico non l’aveva consigliata (6,2%). L’intensificazione su consiglio medico contrario ha avuto luogo nel 4,3% dei casi [2].
Nel gruppo senza remissione (DAS28 ≥2,6), i risultati sono stati leggermente peggiori: solo il 57,9% era aderente, mentre il 42,1% ha continuato o interrotto la terapia, anche se è stata consigliata l’intensificazione [2].
Sebbene lo studio dimostri che è possibile utilizzare una strategia “treat-to-target” nell’RA precoce, poiché l’aderenza è generalmente elevata, il Prof. Keystone afferma che è necessario considerare alcuni fattori problematici per implementare questa terapia nella routine medica quotidiana:
- La valutazione dell’attività della malattia da parte del medico è diversa da quella del paziente.
- L’indice sintetico o la tempistica dell’aggiustamento terapeutico potrebbero non riflettere la realtà clinica del medico.
- L’aderenza non è sempre data.
Secondo il Prof. Keystone, questi problemi possono essere risolti innanzitutto dal medico stesso, ma anche dal paziente, convinto che la strategia “treat-to-target” funzioni, indipendentemente dai suoi sintomi.
Terapie combinate
Il secondo relatore, il Prof. Dr. med. Roland van Vollenhoven, Stoccolma, ha trattato le forme di terapia con glucocorticoidi. Lo studio BARFOT di Svensson et al. 2005 ha dimostrato che la terapia a basso dosaggio con glucocorticoidi può portare al successo. Il trattamento con prednisolone in aggiunta alla terapia iniziale con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) ha prodotto alti tassi di remissione, ha ritardato la progressione del danno radiografico ed è stato ben tollerato. I dati supportano quindi l’uso del prednisolone a basso dosaggio come coadiuvante dei DMARD nelle fasi iniziali dell’AR [3].
Hetland et al. nel 2006 ha studiato da un lato il successo di una terapia combinata con metotrexato e betametasone intra-articolare nella RA precoce e dall’altro l’effetto aggiuntivo dell’aggiunta di ciclosporina. I risultati mostrano un ottimo controllo della malattia con la somministrazione combinata di metotrexato e glucocorticoide intra-articolare. L’integrazione con ciclosporina ha migliorato l’ACR20 e l’ACR-N, mentre l’ACR50 e l’ACR70, i tassi di remissione e i cambiamenti radiografici non differivano tra i due gruppi di studio [4].
Per quanto riguarda il ruolo dei biologici, ci sono alcuni punti aperti che devono essere ulteriormente discussi ed esplorati. Gli inibitori del TNF non funzionano universalmente, secondo il Prof. van Vollenhoven, e non è chiaro a quale agente passare dopo il fallimento dell’inibitore iniziale del TNF. Nonostante questi problemi irrisolti, l’ampia ricerca esistente ad oggi fa sperare in ulteriori progressi in questo settore [5].
Terapia su base intracellulare
Infine, il Prof. Dr. med. Peter Taylor, di Oxford, ha approfondito la grande eterogeneità della malattia. Secondo il Prof. Taylor, la RA è una sindrome eterogenea che può seguire diversi percorsi infiammatori. Le attuali terapie biologiche hanno come obiettivo le citochine extracellulari, i recettori e i bersagli della superficie cellulare. Tuttavia, si possono creare piccole molecole sintetiche che hanno una selettività per i bersagli intracellulari o gli enzimi. Diversi inibitori della Janus chinasi (JAK) sono in fase di sviluppo o già in commercio.
- Il tofacitinib è un inibitore di JAK-3, cioè interferisce con la cosiddetta via di segnalazione JAK-STAT, che trasmette informazioni extracellulari al nucleo cellulare.
- Baricitinib è un inibitore orale di JAK-1 e JAK-2, attualmente in fase di sviluppo III per il suo effetto sull’AR. I risultati attuali mostrano un’efficacia clinica rispetto al placebo in combinazione con MTX.
- GLPG0634 è il primo inibitore selettivo di JAK-1 (attualmente in fase II). La sua selettività potrebbe portare ad un alto livello di risposta antinfiammatoria, secondo il Prof. Talyor.
- VX-509 è un inibitore orale selettivo di JAK-3, anch’esso in fase di sviluppo II. È stato dimostrato che è efficace quando viene utilizzato come monoterapia nei pazienti con RA con malattia attiva.
Inoltre, sono in fase di sviluppo altri principi attivi che funzionano a livello intracellulare (l’inibitore della PDE-4 apremilast o l’inibitore di Syk fostamatinib). Data la crescente scelta di obiettivi terapeutici, l’intensificazione della ricerca è ancora più importante, conclude il Prof. Taylor. In futuro, per ogni paziente con RA dovrà essere effettuata una valutazione del rischio individuale con un preciso bilancio costi-benefici.
Fonte: “Come le prove di oggi stanno plasmando la terapia RA di domani”, Simposio satellite presso l’EULAR, 12-15 giugno 2013, Madrid.
Letteratura:
- Akhavan P, et al: Discrepanza tra le valutazioni globali del paziente e del medico nell’artrite reumatoide (ra) precoce – la necessità di valutare le articolazioni gonfie. Ann Rheum Dis 2012; 71(3): 340.
- Vermeer M, et al: Aderenza alla strategia “treat-to-target” nell’artrite reumatoide precoce: risultati della coorte di induzione della remissione DREAM. Arthritis Research & Therapy 2012, 14: R254. doi:10.1186/ar4099.
- Svensson B, et al: Il prednisolone a basso dosaggio in aggiunta al farmaco antireumatico modificante la malattia iniziale nei pazienti con artrite reumatoide attiva precoce riduce la distruzione articolare e aumenta il tasso di remissione: uno studio randomizzato di due anni. Arthritis Rheum 2005 Nov; 52(11): 3360-3370.
- Hetland ML, et al. (Gruppo di studio CIMESTRA): Trattamento combinato con metotrexato, ciclosporina e betametasone intraarticolare rispetto a metotrexato e betametasone intraarticolare nell’artrite reumatoide attiva precoce: uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo. Arthritis Rheum 2006 maggio; 54(5): 1401-1409.
- Van Vollenhoven RF: Questioni irrisolte nella terapia biologica per l’artrite reumatoide. Nat Rev Rheumatol. 2011 Apr; 7(4): 205-215. doi: 10.1038/nrrheum.2011.22. Epub 2011 Mar 8.
