Un nuovo studio fornisce approfondimenti sui meccanismi di resistenza nel carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC) e sulla terapia con gli inibitori CDK4/6. Precedentemente noto dal regime di trattamento del carcinoma mammario avanzato con recettore ormonale (HR)-positivo, HER2-negativo, un sottotipo di TNBC mostra anche sensibilità in questo studio preclinico.
Il carcinoma mammario è il tumore maligno più comune nelle donne. Statisticamente, ogni anno a 112/100.000 donne in Svizzera viene diagnosticato un carcinoma mammario, il che significa che questo tipo di cancro ha l’incidenza più alta di tutti i tipi di tumore maligno nelle donne in Svizzera [1].
Allo stesso tempo, il carcinoma mammario è anche responsabile della più alta mortalità legata al carcinoma nelle donne, pari al 18,9% [2]. Il regime terapeutico varia a seconda dello stadio della malattia in cui si trova il paziente. Nel caso di risultati metastatici, l’obiettivo della terapia spesso cambia. L’attenzione si concentra quindi sulle misure palliative, sul mantenimento di una buona qualità di vita e sul prolungamento della sopravvivenza il più possibile senza progressione.
Le caratteristiche del tumore giocano un ruolo decisivo nel trattamento ottimale del carcinoma mammario in ogni fase della malattia. Tra le tante classificazioni, il carcinoma mammario è stato suddiviso in diversi sottotipi genetici molecolari sin dal lavoro fondamentale di Perou e Sorlie [3]. Se si includono lo stato del recettore ormonale (HR), lo stato HER2 e l’indice di proliferazione (Ki-67), si ottiene la seguente classificazione:
- Tipo Luminal A-like (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 basso),
- Tipo Luminal B-like (HR-positivo, HER2-negativo, Ki-67 elevato),
- HER2-tipo non luminale (HR-negativo, HER2-positivo) e
- tipo triplo negativo/basale (HR-negativo, HER2-negativo)
Quest’ultima suddivisione indica anche contemporaneamente un certo valore predittivo per quanto riguarda la risposta a diversi concetti di terapia e quindi per quanto riguarda la prognosi. Per il carcinoma mammario positivo ai recettori luminali o ormonali, HER2-negativo, palbociclib – un inibitore CDK 4/6 – in combinazione con la terapia endocrina è una terapia efficace per la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. Il principio attivo interviene nei complessi meccanismi di regolazione del ciclo cellulare attraverso le cicline e le loro chinasi ciclina-dipendenti (CDK). Le disregolazioni in questo sistema, ad esempio attraverso l’inattivazione di una proteina soppressore del tumore, sono eventi chiave nello sviluppo dei carcinomi.
La pratica clinica ha dimostrato che la complessità della regolazione del ciclo cellulare richiede un costante adattamento delle soluzioni terapeutiche. Nel corso della terapia con il suddetto palbociclib, potrebbe essere dimostrato uno sviluppo di resistenza, che può essere aggirato con la somministrazione simultanea di un inibitore della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) (ad esempio ribociclib) fin dall’inizio. Secondo i dati attuali, lo sviluppo della resistenza che ha già avuto luogo non può essere invertito [4]. È quindi di grande interesse comprendere gli esatti meccanismi di sviluppo della resistenza, al fine di sviluppare possibili punti di partenza per terapie future. È altrettanto importante trovare terapie mirate per il carcinoma mammario triplo negativo avanzato (TNBC). La prognosi è molto peggiore rispetto al carcinoma mammario luminale [5].
Meccanismi di resistenza e opzione di trattamento nel carcinoma mammario triplo negativo
Per approfondire i meccanismi di resistenza nel carcinoma mammario triplo negativo, Asghar et al. la modalità d’azione di palbociclib sia in vitro che in vivo. in combinazione con taselisib, lavorando qui con topi xenotrapiantati [6]. Un sottogruppo di TNBC, il sottotipo luminoso positivo al recettore degli androgeni, è risultato altamente sensibile alla somministrazione di palbociclib rispetto al sottotipo simil-basale (p<0,001). Questo risultato visto in vitro è stato confermato in vivo con sette remissioni parziali (diminuzione delle dimensioni del tumore, n=10 palbociclib 50 mg/kg; n=10 veicolo). È stato riscontrato anche un livello ridotto della proteina retinoblastoma fosforilata (pRb), una proteina soppressore del tumore nella sua forma attiva – cioè non fosforilata – che è fondamentale per la regolazione del ciclo cellulare.
Le cellule sensibili a palbociclib erano in uno stato di quiescenza rispetto all’attività di CDK2 e si affidavano a CDK4/6 per l’avvio del ciclo cellulare. Le cellule resistenti a palbociclib si trovavano già in una fase di proliferazione con un’elevata attività di CDK2 dopo la mitosi ed erano quindi in grado di aggirare il punto di regolazione della chinasi CDK4/6, con una rapida trasformazione in fase S e cicli cellulari più brevi. (Fig.1). Queste cellule resistenti hanno mostrato anche un aumento dei livelli di ciclina E1 (p=0,094) durante la fase G1 iniziale rispetto alle cellule sensibili, il cui silenziamento ha portato alla sensibilizzazione delle cellule a palbociclib. In presenza di una mutazione PIK3CA, è stato possibile dimostrare un effetto sinergico nella combinazione di inibitori CDK4/6 e PI3K.
La ciclina E1 è quindi probabilmente uno dei fattori chiave nello sviluppo della resistenza all’inibizione della CDK4/6. Uno studio clinico in corso dovrebbe fornire ulteriori informazioni sulle opzioni terapeutiche degli inibitori di CDK4/6 nel TNBC.
Messaggi da portare a casa
La Conferenza IMPAKT sul cancro al seno si è tenuta a Bruxelles nel maggio 2017. Uno dei punti focali dell’evento è stato il tema della formazione di resistenza nella terapia farmacologica del carcinoma mammario e l’ulteriore ricerca sulla possibile elusione di questa stessa resistenza. Uno degli studi presentati ha fornito approfondimenti sui suddetti meccanismi nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e sulla terapia con l’inibitore CDK4/6 palbociclib. Precedentemente noto dal regime di trattamento del carcinoma mammario avanzato con recettore ormonale (HR)-positivo, HER2-negativo, un sottotipo di TNBC mostra anche sensibilità in questo studio preclinico.
Fonte: Conferenza IMPAKT sul cancro al seno, 4-6 maggio 2017, Bruxelles
Letteratura:
- Ufficio federale di statistica: Malattie oncologiche specifiche. 2016; www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/spezifische.html
- Krebsliga Schweiz: Il cancro in Svizzera: figure importanti. 2016; www.krebsliga.ch/ueber-krebs/zahlen-fakten/dl/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf
- Sørlie T, et al.: I modelli di espressione genica dei carcinomi mammari distinguono le sottoclassi tumorali con implicazioni cliniche. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 10869-10874.
- Herrera-Abreu MT, et al: Adattamento precoce e resistenza acquisita all’inibizione di CDK4/6 nel cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni. Cancer Res 2016; 76(8): 2301-2313.
- Rampurwala M, Wisinski KB, O’Regan R: Ruolo del recettore degli androgeni nel cancro al seno triplo negativo. Clin Adv Hematol Oncol 2016; 14(3): 186-193.
- Asghar U, et al: Scoprire i meccanismi di resistenza agli inibitori CDK4/6 con il cancro al seno triplo negativo (TNBC). Ann Oncol 2017; 28(1): mdx145.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(3): 34-35
