Nel trattamento della malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), il controllo efficace dell’infiammazione è elementare, e le linee guida sottolineano anche il passaggio precoce a nuove terapie per evitare complicazioni a lungo termine. Tuttavia, i biologici non sono solo costosi, ma possono anche essere un peso per il paziente. Molte persone desiderano quindi interrompere temporaneamente la terapia. Le opportunità e i rischi di un’interruzione sono stati analizzati in una revisione.
Il trattamento della malattia infiammatoria cronica intestinale è stato rivoluzionato con l’introduzione dei biologici due decenni fa. Oggi, numerosi biologici e sempre più spesso piccole molecole sono approvati per il trattamento dell’IBD.
Nel Regno Unito, circa il 30% dei pazienti affetti da malattia di Crohn (MC) e il 15% di quelli affetti da colite ulcerosa (CU) sono attualmente trattati con nuove terapie, scrivono il dottor Christian Selinger del Leeds Teaching Hospital NHS Trust e i suoi colleghi. La scelta terapeutica per le IBD da moderate a gravi è aumentata e comprende i biologici anti-fattore di necrosi tumorale (TNF; infliximab, adalimumab, golimumab$ e certolizumab**), biologici anti-integrina (vedolizumab), biologici anti-IL-12/23 (ustekinumab), biologici anti-IL-23 (risankizumab**), mirikizumab$, inibitori orali della Janus chinasi (JAK) (tofacitinib$, filgotinib$ e upadacitinib) e inibitori S1P (ozanimod$).
$ Solo UC
** Solo CD
Un buon controllo dell’infiammazione, non solo dei sintomi, è associato a una minore frequenza di esacerbazioni e a una minore necessità di ricovero in ospedale o di intervento chirurgico. Poiché tutte le nuove terapie sopprimono il sistema immunitario, esiste un rischio maggiore di infezione, che è più elevato nei soggetti che ricevono una terapia combinata con anti-TNF e immunomodulatori. Esiste anche un aumento del rischio di malattie maligne (cancro della pelle e linfomi, soprattutto in relazione al TNF e alle tiopurine) con le terapie immunosoppressive. In uno studio non correlato all’IBD, tofacitinib è stato associato a un aumento del rischio di tumori maligni. Come spiegano gli autori, nonostante la mancanza di prove, le autorità regolatorie ritengono che questo possa essere un effetto di classe per tutti gli inibitori della JAK.
Opportunità e rischi dell’interruzione dei biologici
Sebbene ad oggi non vi siano dati che indichino un aumento del rischio di malattie maligne con vedolizumab e ustekinumab, i dati osservazionali significativi spesso richiedono un decennio o più per dimostrare tali associazioni, spiegano gli autori. Inoltre, ci sono preoccupazioni circa le associazioni degli inibitori JAK con eventi cardiovascolari gravi e in particolare con il tromboembolismo venoso, soprattutto quelli che inibiscono sia JAK1 che JAK3. Il dottor Selinger e il suo team hanno analizzato il rischio di ricaduta dopo l’interruzione delle terapie moderne e la possibilità di rispondere nuovamente in caso di esacerbazione dopo l’interruzione.
La riduzione degli effetti collaterali è il beneficio potenziale più importante dell’interruzione delle terapie avanzate per l’IBD; il rischio ridotto di infezioni, tumori maligni, eventi cardiovascolari o tromboembolici è un fattore clinico importante. L’interruzione della terapia immunosoppressiva può ridurre il numero di infezioni minori o consentire ai pazienti di viaggiare in aree che altrimenti non sarebbero possibili a causa dei rischi di infezione (ad esempio, la tubercolosi) e delle vaccinazioni (ad esempio, la febbre gialla o altri vaccini vivi). Un altro vantaggio della detrazione è il costo. Sebbene l’avvento dei biosimilari abbia ridotto significativamente i prezzi in alcuni Paesi, il costo complessivo delle terapie avanzate rimane elevato.
I rischi principali dell’interruzione del trattamento includono un’esacerbazione della malattia con il rischio potenziale di ricovero in ospedale o di intervento chirurgico. La maggior parte dei dati disponibili riguarda gli anti-TNF, in particolare l’infliximab. I dati sui biologici non-TNF e sugli inibitori JAK sono molto scarsi. Gli studi randomizzati controllati e le meta-analisi disponibili mostrano che il tasso di interruzione dei biologici anti-TNF è di circa il 40% dopo un anno e del 50% dopo due anni. Molti pazienti devono essere trattati di nuovo, ma dopo 3-5 anni il tasso sembra essere stabile. Gli autori riassumono una serie di fattori di rischio per una ricaduta dopo l’interruzione dell’assunzione di biologici (panoramica 1) .
Possibilità di una risposta rinnovata
I dati sulla ripresa della risposta in caso di ricaduta dopo l’interruzione sono limitati a infliximab. La maggior parte degli studi pubblicati indica che il 70-90% dei pazienti che riprendono il trattamento con infliximab raggiunge anche la remissione clinica. Secondo Selinger et al. è quindi opportuno provare a riprendere il trattamento con lo stesso principio attivo che è stato precedentemente interrotto. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono di nuovo e ottengono la remissione quando si riprende il trattamento, il che deve essere sottolineato durante la consultazione medico-paziente. Inoltre, è importante considerare il rischio di reazioni all’infusione dopo la ripresa del trattamento, anche se in genere è basso, circa il 9%.
Le piccole molecole non sono associate alla formazione di anticorpi contro i farmaci. Questo rischio esiste con il trattamento ciclico con i biologici, che a sua volta aumenta il rischio di reazioni anafilattiche e di efficacia ridotta nei cicli di trattamento successivi. Le piccole molecole (tofacitinib, filgotinib, upadacitinib e ozanimod) potrebbero quindi, almeno teoricamente, essere più adatte per un trattamento ciclico o episodico, in quanto si evita una mancanza di efficacia dovuta alla formazione di anticorpi contro il farmaco. Tuttavia, il recupero della risposta al trattamento è complesso e altri fattori possono continuare a influenzare il controllo della malattia durante le esacerbazioni dopo la fine del trattamento. Attualmente ci sono pochi dati disponibili per analizzare questi scenari, quindi tutte le considerazioni si basano sulla teoria piuttosto che sulle prove, spiegano gli autori.
Nessuna de-escalation senza remissione profonda
Il dottor Selinger e i suoi colleghi suggeriscono di considerare la de-escalation del trattamento nei pazienti che assumono biologici anti-TNF in remissione clinica stabile e la cui calprotectina fecale è in remissione. La remissione profonda deve essere confermata dall’endoscopia nei pazienti con malattia del colon-retto o malattia ileale terminale isolata, e l’esame dell’intestino tenue con ecografia, risonanza magnetica o TAC deve essere eseguito nei pazienti con malattia dell’intestino tenue. Ai pazienti senza remissione profonda non deve essere offerta la de-escalation. Tutte le decisioni devono essere prese congiuntamente dal medico e dal paziente, sulla base di una consulenza completa sui potenziali benefici e rischi del piano di interruzione del farmaco biologico anti-TNF.
Occorre prendere in considerazione le circostanze individuali del paziente e la sua situazione fenotipica (malattia rettale, sintomi extraintestinali), nonché il trattamento precedente (biologico di prima linea, terapia combinata con un immunomodulatore). Se si manifestano i sintomi dell’IBD, è necessario effettuare tempestivamente un esame di follow-up clinico ed endoscopico.
Data l’attuale mancanza di prove per le terapie diverse dai biologici anti-TNF, l’algoritmo proposto è limitato a questi agenti. È ipotizzabile che le prove siano sufficienti per includere altri farmaci in futuro.
Messaggi da portare a casa
- Molti pazienti con IBD ricevono terapie avanzate a lungo termine.
- Le interruzioni del trattamento possono consentire ai pazienti di ridurre il rischio di infezioni, tumori maligni, eventi cardiovascolari o tromboembolici.
- Il rischio di una ricaduta dopo l’interruzione dell’anti-TNF è di circa il 38% dopo 12 mesi.
- La maggior parte dei pazienti risponde nuovamente dopo un nuovo trattamento con anti-TNF.
- I dati su altre nuove terapie non sono ancora disponibili.
Letteratura:
- Selinger CP, Rosiou K, Lenti MV: Terapia biologica per la malattia infiammatoria intestinale: trattamento ciclico piuttosto che a vita? BMJ Open Gastroenterology 2024; 11: e001225; doi: 10.1136/bmjgast-2023-001225.
PRATICA DI GASTROENTEROLOGIA 2024; 2(1): 22-23
