Ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca

L’ipertensione arteriosa trattata in modo insufficiente per anni di solito porta all’insufficienza cardiaca. Non è affatto sorprendente che l’insorgenza dell’insufficienza cardiaca possa essere ritardata trattando la pressione arteriosa, l’obesità e il diabete.

L’ipertensione arteriosa trattata in modo inadeguato per anni di solito porta all’insufficienza cardiaca, se nel frattempo non ci sono altre malattie che limitano la vita. Al contrario, i pazienti con insufficienza cardiaca spesso presentano un’ipertensione arteriosa già da anni. Nella coorte Framingham, il 91% di tutti i pazienti con nuova diagnosi di insufficienza cardiaca aveva una diagnosi precedente di ipertensione arteriosa in un periodo di osservazione di 20 anni [1]. Il rischio di sviluppare un’insufficienza cardiaca nei partecipanti allo studio ipertesi rispetto a quelli normotesi, aggiustato per l’età e altri fattori precipitanti l’insufficienza cardiaca, era due volte più alto per gli uomini e tre volte più alto per le donne. I fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca includono l’infarto, il diabete mellito, l’ipertrofia ventricolare sinistra e le malattie valvolari. Il rischio di sviluppare un’insufficienza cardiaca raddoppia nei pazienti con una pressione sanguigna di 160/100 mmHg rispetto a quelli con 140/90 mmHg [2].

Pertanto, non è affatto sorprendente che l’insorgenza dell’insufficienza cardiaca possa essere ritardata trattando la pressione arteriosa, l’obesità e il diabete. Uomini resp. Le donne senza ipertensione, senza obesità e senza diabete all’età di 45 anni vivono in media da 3 a 15 anni in più senza che si verifichi un’insufficienza cardiaca, rispetto alle pazienti con tali fattori di rischio [3]. Un peso corporeo normale, l’assenza di diabete e, in particolare, l’assenza di ipertensione arteriosa sono associati a un rischio inferiore dell’86% di sviluppare un’insufficienza cardiaca in età avanzata. Nello studio SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), durante un periodo di osservazione di 4,5 anni, la vita è stata prolungata di un giorno al mese nei pazienti che assumevano clortalidone rispetto a quelli che assumevano placebo [4].

Fisiopatologia

La disfunzione diastolica è la prima manifestazione della cardiopatia ipertensiva. Il rimodellamento cardiaco dovuto a un carico di pressione (ad esempio, ipertensione arteriosa, stenosi aortica) porta all’ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro a causa della legge di Laplace. Per compensare l’aumento della tensione della parete dovuta alla pressione, il muscolo si ispessisce e la cavità del ventricolo diventa più piccola. Al contrario, il carico di volume (ad esempio, insufficienza della valvola aortica, obesità, insufficienza renale cronica, anemia) porta all’ipertrofia eccentrica del ventricolo sinistro (aumento del volume ventricolare e aumento della massa muscolare) [5].

Se il carico di pressione continua, la disfunzione diastolica aumenta e il ventricolo sinistro ipertrofico concentrico si scompensa, si verifica un’insufficienza cardiaca con funzione sistolica ventricolare sinistra conservata (HFpEF – “insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata”). Al contrario, se il carico di volume continua e il ventricolo sinistro si scompensa, si verifica un’insufficienza cardiaca con funzione ventricolare sinistra ridotta (HFrEF).

L’ipertrofia del ventricolo sinistro (LV) e i biomarcatori elevati di danno miocardico subclinico (troponina ad alta sensibilità, peptide natriuretico N-terminale di tipo pro-B [NT-pro BNP]) sono associati a un rischio più elevato di sviluppare un’insufficienza cardiaca sintomatica, soprattutto HFrEF [6]. Nell’HFpEF, i livelli di NT-pro BNP sono solitamente più bassi, il che si spiega con un minore stress di parete e quindi con un minor numero di peptidi natriuretici circolanti [7]. Le proteine natriuretiche normali si trovano nel 30% dei pazienti con HFpEF [8], soprattutto nei pazienti con obesità [9] o con sintomi solo sotto sforzo [10]. Infine, la fase finale della cardiopatia ipertensiva, di solito il risultato di anni di carico di pressione e volume, è la cardiopatia dilatativa. Da un punto di vista clinico, la cardiopatia ipertensiva può essere suddivisa in quattro fasi (Fig. 1):

Grado 1: disfunzione diastolica del ventricolo sinistro senza ipertrofia LV
Grado 2: disfunzione diastolica del ventricolo sinistro con ipertrofia LV
Grado 3: sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema polmonare) con funzione sistolica LV conservata.
Grado 4: cardiopatia dilatata con compromissione della funzione sistolica LV e sintomi di insufficienza cardiaca [11].

La disfunzione diastolica è l’effetto più comune dell’ipertensione di lunga durata. Tuttavia, non tutti i pazienti con disfunzione diastolica sono affetti da HFpEF [12] e la disfunzione diastolica può essere assente nei pazienti ben trattati con HFpEF o nei pazienti che presentano principalmente sintomi da sforzo [10,13]. L’atrio sinistro è spesso dilatato e la pressione polmonare sistolica stimata dal Doppler è elevata (>35 mmHg) [14]. I pazienti con HFpEF mostrano una maggiore ipertrofia LV, lesioni nelle coronarie epicardiche, diminuzione della microcircolazione coronarica e fibrosi miocardica rispetto al collettivo di controllo. La causa del disturbo del microcircolo coronarico potrebbe essere l’aumento dell’infiammazione sistemica e dello stress ossidativo a causa delle comorbidità dell’HFpEF [15,16].

Anche una disfunzione diastolica isolata può sorprendentemente causare edema polmonare, come dimostrato da Gandhi et al. mostrato [17]. I pazienti con un episodio di edema polmonare legato all’ipertensione hanno mostrato una funzione sistolica del ventricolo sinistro invariata e normale durante e dopo l’episodio, quando la pressione sanguigna era ben controllata. La pressione arteriosa sistolica media era inizialmente di 200 +/- 26 mmHg durante l’edema polmonare e di 139 +/- 17 mmHg al momento del follow-up. La disfunzione diastolica è rimasta l’unica causa di edema polmonare, poiché la disfunzione sistolica transitoria con o senza rigurgito mitralico era assente in questi pazienti [17].

“Cardiopatia ipertensiva “bruciata

Nell’insufficienza cardiaca avanzata, la pressione arteriosa sistolica è spesso bassa, anche nei pazienti che sono sempre stati ipertesi. Questo fenomeno è chiamato cardiopatia ipertensiva “bruciata”. I pazienti con ipertensione di lunga data possono diventare sempre più normo-ipotesivi con l’aumentare dell’insufficienza cardiaca, cioè con la diminuzione della funzione sistolica LV. Una grave compromissione della funzione sistolica LV comporta una riduzione della gittata cardiaca, con meccanismi di compensazione come la vasocostrizione periferica che non riescono a mantenere la gittata cardiaca e quindi non riescono ad arrestare la caduta della pressione sanguigna. I pazienti con cardiopatia ipertensiva “bruciata” tollerano male i farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiontensina (ACE), i betabloccanti (BB) e i diuretici.

L’interazione tra pressione alta, cardiopatia ipertensiva e cardiopatia dilatativa (come segno di cardiopatia ipertensiva “bruciata”, cioè lo stadio finale della cardiopatia ipertensiva) è complessa. Spesso, solo a posteriori diventa evidente che l’ipertensione arteriosa era (in parte) la causa della cardiopatia dilatativa. Se la funzione sistolica del LV si riprende, anche la pressione sanguigna aumenterà di nuovo.

Ipertensione arteriosa nei pazienti con HFrEF

Sebbene l’ipertensione arteriosa sia un fattore di rischio noto per l’insufficienza cardiaca, la pressione arteriosa sistolica elevata sembra essere associata a una minore mortalità nei pazienti con HFrEF. Diversi studi hanno dimostrato un miglioramento dell’esito della pressione arteriosa sistolica elevata nei pazienti con insufficienza cardiaca sia acuta che cronica [18–24]. Per esempio, nei 2289 pazienti dello studio COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival), una pressione arteriosa sistolica più bassa era anche associata a un rischio maggiore di morte [25]. L’effetto positivo della terapia beta-bloccante sulla sopravvivenza nell’insufficienza cardiaca potrebbe anche essere dovuto all’aumento della pressione sanguigna centrale. Di conseguenza, la diminuzione della frequenza cardiaca con la terapia beta-bloccante (che è indirettamente proporzionale all’aumento della pressione centrale) è associata a una migliore sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca nello studio SHEP [26]. Lo stesso fenomeno può essere applicato anche all’ivabradina, dove è stata ottenuta una riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca nello studio SHIFT (“Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine”) [27]. A differenza del paziente iperteso normale, dove una riduzione della frequenza cardiaca è associata a un aumento della mortalità cardiovascolare, il contrario è vero nei pazienti con insufficienza cardiaca [26,28].

Sindrome cardiorenale

Il danno agli organi terminali si verifica sia nel cuore che nel rene con l’ipertensione arteriosa di lunga durata. Quindi, in questi pazienti si verifica non solo un’insufficienza cardiaca, ma anche renale. L’interazione tra il cuore e il rene avviene in entrambe le direzioni attraverso un’ampia varietà di meccanismi [29]. Le sindromi cardiorenali più comuni nei pazienti con insufficienza cardiaca sono le seguenti [30]:

Tipo 1 (acuto): L’insufficienza cardiaca acuta porta a un danno renale acuto (insufficienza renale).
Tipo 2 (cronico): L’insufficienza cardiaca cronica porta ad un aumento della malattia renale.
Tipo 3: il deterioramento acuto della funzione renale porta all’insufficienza cardiaca.
Tipo 4: insorgenza di insufficienza cardiaca dovuta all’aumento della malattia renale sottostante.

Dal punto di vista del medico, la presenza di insufficienza renale complica il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Quando l’insufficienza renale progredisce, aumenta l’insufficienza cardiaca e viceversa. Le comorbidità corrispondenti e molti farmaci per l’insufficienza cardiaca aumentano il rischio di iperkaliemia. Una sindrome cardiorenale pronunciata limita drasticamente la scelta del farmaco e il suo up-dosing alla dose target. Una combinazione di leganti del K+ di recente ricerca (ad esempio Patiromer) e un antagonista mineralcorticoide potrebbe ridurre la mortalità e la morbilità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca in futuro [31].

Sindrome di Pickering

Nel 1988, il dottor Pickering et al. hanno riferito. su undici pazienti con ipertensione e stenosi bilaterale aterosclerotica dell’arteria renale che hanno presentato episodi multipli di edema polmonare a insorgenza improvvisa [32]. La sindrome di Pickering, con insorgenza improvvisa di edema polmonare flash e stenosi bilaterale dell’arteria renale, è una sindrome cardiorenale di tipo 3. I pazienti con la sindrome di Pickering di solito presentano una disfunzione diastolica e un’ipertrofia LV; la funzione sistolica LV è normale o solo lievemente compromessa. Questo, insieme alla natriuresi insufficiente dovuta alla stenosi bilaterale dell’arteria renale, è il meccanismo che porta all’edema polmonare (Fig. 2) . Il fatto che questo edema polmonare sia improvviso e porti a un’emergenza pericolosa per la vita distingue la sindrome di Pickering da altre forme di scompenso cardiaco [33]. L’edema polmonare improvviso ricorrente, l’assenza di angina tipica, la pressione sanguigna elevata e i livelli elevati di creatinina dovrebbero suggerire la stenosi bilaterale dell’arteria renale, cioè la sindrome di Pickering, come causa dell’edema polmonare improvviso. Nella casistica della sindrome di Pickering, diversi edemi polmonari improvvisi di solito precedono la diagnosi di stenosi bilaterale dell’arteria renale [32].

L’obiettivo del trattamento acuto dell’edema polmonare ad insorgenza improvvisa è quello di ottenere un’ossigenazione sufficiente abbassando il postcarico per ridurre la pressione del cuneo postcapillare e mantenendo una diuresi sufficiente. La correzione della causa, cioè l’angioplastica della stenosi dell’arteria renale, è essenziale una volta che il paziente è stato stabilizzato.

Terapia antipertensiva per ridurre l’incidenza di insufficienza cardiaca

Per definizione, tutti i farmaci antipertensivi riducono la pressione sanguigna. Ma, analizzando attentamente la letteratura, non tutti i farmaci sono ugualmente efficaci nel ridurre l’incidenza dell’insufficienza cardiaca. I beta-bloccanti sono una pietra miliare della terapia per l’insufficienza cardiaca con ridotta funzione sistolica LV (HFrEF) [34]. Rispetto agli altri farmaci antipertensivi, tuttavia, non hanno un carattere preventivo migliore per quanto riguarda l’insufficienza cardiaca. In 112 177 pazienti provenienti da dodici diversi studi randomizzati e controllati, la terapia con BB ha probabilmente portato a una riduzione della pressione sanguigna di 12,6/6,1 mmHg rispetto al placebo. Tuttavia, non è stata riscontrata una riduzione significativa dell’incidenza di insufficienza cardiaca [35]. Rispetto ad altri farmaci antipertensivi, i BB non hanno un effetto aggiuntivo sulla riduzione della mortalità per tutte le cause, della mortalità cardiovascolare o dell’infarto del miocardio. Tuttavia, c’è un aumento della prevalenza dell’ictus nei pazienti anziani. Pertanto, la BB non dovrebbe essere la prima scelta della terapia antipertensiva.

In una meta-analisi Cochrane, i calcio-antagonisti (CCB) hanno aumentato il rischio di insufficienza cardiaca (rapporto di rischio [RR]: 1,37; intervallo di confidenza (CI) al 95%: 1,25-1,51) rispetto ai diuretici. Sebbene i CCB riducano il rischio di ictus rispetto agli ACE-inibitori e il rischio di infarto miocardico e ictus rispetto agli ARB, i CCB sembrano aumentare l’insufficienza cardiaca rispetto agli ACE-inibitori (RR 1,16; 95% CI 1,06-1,27) e anche rispetto agli ARB (RR 1,2, 95% CI: 1,06-1,36). [36]. Tuttavia, una recente meta-analisi mette in dubbio questo dato: in essa, la riduzione della pressione arteriosa con CCB sembra prevenire l’insorgenza di insufficienza cardiaca con la stessa efficacia della riduzione della pressione arteriosa con altri farmaci [37]. Quindi, l’inferiorità precedentemente dimostrata della CCB potrebbe derivare da una migliore terapia concomitante nel braccio di controllo.

Nello studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), l’alfa-bloccante doxazosin è stato associato a una maggiore incidenza di ictus e malattie cardiovascolari rispetto al clortalidone. Il rischio di insufficienza cardiaca con la terapia con doxazosina era due volte più alto (RR 2,04, 95% CI 1,79-2,32, p>0,001) [35]. Pertanto, sembra che il trattamento con gli alfa-bloccanti debba essere evitato nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Il blocco del sistema renina-angiotensina abbassa efficacemente la pressione sanguigna e riduce l’incidenza dell’insufficienza cardiaca. Gli ACE-inibitori sono efficaci quanto gli ARB [38,39]. Un riferimento particolare va fatto all’inibitore ARB/neprilisina valsartan/sacubitril, recentemente approvato, che non solo è un farmaco potente nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con riduzione della funzione sistolica LV, ma è anche in grado di abbassare bene la pressione arteriosa [40]. Nello studio PARADIGM (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), valsartan/sacubitril ha mostrato una clamorosa riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ridotta funzione sistolica LV [41]. Tuttavia, resta da vedere se valsartan/sacubitril ha un buon rapporto rischio-beneficio a lungo termine nei pazienti ipertesi.

Infine, ma non meno importante, i diuretici tiazidici come il clortalidone o l’indapamide sono un’ottima scelta di farmaci antipertensivi per la prevenzione dell’insufficienza cardiaca. Nello studio SHEP-[42] e nello studio HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [43] hanno portato a una riduzione significativa dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo, per il clortalidone (RR 0,51; 95% CI 0,37-0,71) e per l’indapamide (RR 0,36; 95% CI 0,22-0,58; p<0,001). I diuretici tiazidici sono superiori a tutti gli altri farmaci antipertensivi in termini di prevenzione dell’insufficienza cardiaca in dieci studi randomizzati e controllati (RR 0,84; 95% CI 0,73-0,98) [37]. Tuttavia, non ci sono risultati simili per l’idroclorotiazide, né per l’insufficienza cardiaca né per altri endpoint cardiovascolari. A differenza dell’indapamide o del clortalidone, l’idroclorotiazide dovrebbe quindi essere evitata nei pazienti ipertesi a rischio di insufficienza cardiaca.

Nello studio TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist), nei pazienti con HFpEF, l’antagonista dell’aldosterone spirinolattone non ha avuto alcun effetto su un endpoint composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazione [44]. Tuttavia, la terapia con spirinolattone ha portato a una riduzione del numero di ricoveri per insufficienza cardiaca, ma anche a un aumento dell’insufficienza renale e dell’iperkaliemia. Tuttavia, un’analisi post-hoc con i soli pazienti del continente nordamericano mostra un endpoint composito positivo [45]. Sorprendentemente, ci sono stati più endpoint nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo in Georgia e Russia. Se poi si cerca nel sangue il metabolita dello spirinolattone, questo è risultato non rilevabile nel 30% dei pazienti in Russia che dovevano assumere il farmaco, rispetto al 3% del Nord America [46].

In sintesi, la maggior parte delle classi di farmaci antipertensivi rallenta la transizione dall’ipertensione all’insufficienza cardiaca, anche se non tutte le classi sono ugualmente efficaci in questo senso. L’idroclorotiazide una volta al giorno dovrebbe essere evitata, soprattutto perché sono disponibili due ottime alternative con clortalidione e indapamide.

Farmaci antipertensivi nei pazienti con insufficienza cardiaca e livelli di pressione sanguigna elevati e continuativi

Di solito, la pressione bassa è il problema più comune nei pazienti con insufficienza cardiaca [47]. Tuttavia, a volte l’ipertensione persistente si verifica nei pazienti con HFpEF, più raramente in quelli con HFrEF. A causa della mancanza di prove, le nostre raccomandazioni sono empiriche, basate su considerazioni cliniche e fisiopatologiche [48]. Queste raccomandazioni si applicano ai pazienti che continuano ad avere valori elevati di pressione arteriosa (>140/90 mmHg nello studio/ospedale) nonostante la terapia con ACE inibitore o ARB dosato, betabloccante e diuretico.

La prima cosa che si dovrebbe sempre controllare è l’aderenza alla terapia. L’obiettivo di un’ulteriore espansione della terapia dopo i betabloccanti, gli ACE-inibitori o gli ARB e i diuretici dell’ansa è quello di migliorare la disfunzione diastolica e microvascolare nell’HFpEF e di preservare o eventualmente migliorare la funzione sistolica del ventricolo sinistro compromessa nell’HFrEF. La Figura 3 mostra la nostra raccomandazione con una riduzione iniziale del postcarico con valsartan/sacubitril invece dell’ACE inibitore/ARB e il passaggio a un beta-bloccante vasodilatatore come carvedilolo o nebivololo. Inoltre, è necessario iniziare una statina nei pazienti con HFpEF e livelli di pressione sanguigna costantemente elevati.

Messaggi da portare a casa

Il 90% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca di nuova diagnosi aveva un’ipertensione arteriosa precedente.
La disfunzione diastolica, l’ipertrofia del ventricolo sinistro e la dilatazione dell’atrio sinistro sono i segni della cardiopatia ipertensiva.
I peptidi natriuretici normali si trovano nel 30% dei pazienti con insufficienza cardiaca con funzione sistolica conservata, soprattutto nei pazienti obesi.
Nella cardiopatia dilatata (nel contesto di una cardiopatia ipertensiva “bruciata”), spesso è solo retrospettivamente, dopo il recupero della funzione sistolica LV, che diventa evidente che l’ipertensione era il fattore causale.
Gli ACE-inibitori, i bloccanti del recettore dell’angiotensina e l’indapamide o il clortalidone sono i farmaci antipertensivi di scelta per prevenire l’insufficienza cardiaca.

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