Gli inibitori SGLT2 e gli agonisti del recettore GLP1 (GLP1-RA) sono agenti antidiabetici con il potenziale di preservare la funzione renale. I loro diversi meccanismi d’azione suggeriscono che la terapia combinata potrebbe avere effetti additivi o sinergici, ma questo non è ancora stato testato con l’albuminuria come endpoint primario. I ricercatori danesi hanno studiato la possibilità di una combinazione per prevenire la progressione della malattia renale diabetica.
Le complicanze tipiche del diabete di tipo 2, come infarto miocardico acuto, ictus e amputazioni, sono diminuite negli ultimi 30 anni. Questo è vero solo in misura minore per la malattia renale in fase terminale (ESKD). Questo potrebbe indicare che esiste un’esigenza non soddisfatta nel trattamento della malattia renale diabetica.
Gli inibitori SGLT2 sono tra i mezzi più efficaci per proteggere i reni che sono stati introdotti negli ultimi anni. Il DAPA-CKD è stato uno degli studi che ha ancorato saldamente gli inibitori SGLT2 nelle linee guida. I partecipanti che hanno ricevuto dapagliflozin hanno mostrato una maggiore riduzione dell’albuminuria rispetto al placebo. Tuttavia, ha anche dimostrato che esiste ancora un elevato rischio residuo di albuminuria. “Il nostro studio mirava a valutare se il semaglutide (GLP1-RA) rispetto al placebo, aggiunto alla terapia con empagliflozin (SGLT2), in corso, determina un’ulteriore riduzione del rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR) nelle persone con diabete di tipo 2 e albuminuria”, ha spiegato Suvanjaa Sivalingam, Centro Diabete Steno, Copenhagen [1].
Empagliflozin più semaglutide o placebo
Gli scienziati hanno esaminato 634 partecipanti al Centro di Diabetologia di Steno per verificarne l’idoneità. 73 pazienti sono stati inclusi in una fase di run-in di 26 settimane. Tutti i partecipanti hanno ricevuto empagliflozin 25 mg una volta al giorno. Infine, 60 dei 73 partecipanti sono stati randomizzati. Erano equamente distribuiti tra placebo (n=30) e semaglutide (n=30). Al momento della randomizzazione, sono stati assegnati a semaglutide 1 mg o a placebo 1 mg una volta alla settimana per il resto del periodo di studio. Alla fine, i ricercatori hanno analizzato 26 partecipanti nel gruppo placebo e 28 partecipanti nel gruppo semaglutide.
Oltre al diabete di tipo 2 evidente, i criteri di inclusione più importanti erano un eGFR >30 ml/min/1.73m2, albuminuria (UACR) >100 mg/g al momento dell’inclusione e trattamento con bloccante RAAS al momento della randomizzazione. L’endpoint primario era la variazione dell’albuminuria (misurata in tre campioni di urina consecutivi al primo prelievo mattutino) dalla randomizzazione alla fine dello studio, dopo 26 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includevano le variazioni della GFR misurata(99mTc-DTPA), HbA1c, peso corporeo, pressione arteriosa sistolica nelle 24 ore e ormoni RAAS.
Al momento della randomizzazione, l’età media era di circa 70 anni, la maggior parte erano uomini (78%), il peso corporeo medio era di circa 93 kg, il valore medio di HbA1c era di 62 mmol/mol, la pressione arteriosa sistolica media era di 133 mmHg nel gruppo placebo e 138 mmHg nel gruppo semaglutide. Il GFR medio era di 54 ml/min/1,73m2 e l’albuminuria media al momento della randomizzazione era di 148 mg/g nel gruppo placebo e 135 mg/g nel gruppo semaglutide.
Riduzione significativa dell’HbA1c, ma non dell’albuminuria.
La valutazione dell’endpoint primario dopo 26 settimane di trattamento combinato ha mostrato una riduzione numerica dell’albuminuria con semaglutide di -14% rispetto al 10% del gruppo placebo, con una differenza media di -22% (p=0,154), sebbene non fosse statisticamente significativa (Fig. 1A) [2]. In termini di endpoint emodinamici, i ricercatori non hanno riscontrato cambiamenti tra i gruppi di trattamento nella GFR o nella pressione sanguigna sistolica nelle 24 ore. (Fig. 1B). “Per quanto riguarda gli endpoint metabolici, la riduzione prevista dell’HbA1c-Questo è stato dimostrato anche in studi precedenti, ma non abbiamo riscontrato alcun cambiamento nel peso corporeo tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, c’è stata una riduzione numerica di -1,6 kg”, dice Sivalingam.
Non sono stati riscontrati cambiamenti nell’attività della rennina plasmatica tra i gruppi di trattamento nemmeno per quanto riguarda gli ormoni RAAS, “ma abbiamo riscontrato un cambiamento nell’attività dell’aldosterone plasmatico pari a -30% tra i gruppi di trattamento”. Tuttavia, questo risultato deve essere interpretato con cautela, poiché la misurazione dell’attività dell’aldosterone plasmatico era al di sotto del limite di rilevazione nel 50% dei partecipanti e quindi non tutti i partecipanti potevano essere inclusi nell’analisi.
Il relatore ha precisato che ci sono state delle limitazioni nello studio, tra cui i problemi di reclutamento dovuti alla pandemia COVID-19. Inoltre, l’inclusione dei partecipanti nello studio si è basata sul valore storico dell’albuminuria e non sul valore effettivo. “Di conseguenza, il livello di albuminuria non è stato confermato al momento della randomizzazione, il che significa che potrebbero esserci partecipanti che non sono sicuri che il loro livello di albuminuria sia cambiato o addirittura normalizzato durante la fase di run-in”.
Poiché ci sono pochi altri studi che hanno studiato lo stesso obiettivo ma con endpoint simili, i ricercatori hanno in programma di raccogliere i dati ed eseguire una meta-analisi per vedere se questo aumenta la validità e cambia i risultati. “Crediamo che un certo gruppo di persone trarrà beneficio da questa combinazione, soprattutto se hanno una cardiopatia ischemica, un diabete non controllato o sono obesi”. Tuttavia, sono necessari studi più ampi e ulteriori ricerche per valutare questo aspetto.
Messaggi da portare a casa
- La terapia combinata con empagliflozin e semaglutide non ha portato a una riduzione dell’albuminuria nei partecipanti con diabete di tipo 2 e albuminuria rispetto al solo empagliflozin.
- Tuttavia, lo studio ha confermato una riduzione significativa del valore di HbA1c.
- Il GFR misurato, il peso corporeo e la pressione sanguigna sistolica nelle 24 ore non sono cambiati.
- La semaglutide ha ridotto l’attività dell’aldosterone nel plasma, mentre l’attività della renina nel plasma non è cambiata.
Congresso: EASD 2023
Fonti:
- Sivalingam S: Presentazione “Effetti renali di empagliflozin da solo o in combinazione con semaglutide nel diabete di tipo 2 albuminurico: uno studio randomizzato, controllato con placebo”; Congresso EASD 2023, Amburgo, 5.10.2023.
- Sivalingam S, Soendergaard Wasehuus V, Rotbain Curovic V, et al: Effetto di riduzione dell’albuminuria dell’aggiunta di semaglutide in aggiunta a empagliflozin nei soggetti con diabete di tipo 2: studio randomizzato e controllato con placebo. Diabetes Obes Metab 2024; 26(1): 54-64; doi: 10.1111/dom.15287.
InFo DIABETOLOGY & ENDOCRINOLOGY 2024; 1(1): 22-24 (pubblicato il 14.2.24, prima della stampa)
