Le attuali strategie terapeutiche per la malattia infiammatoria intestinale (IBD) hanno raggiunto un plateau in termini di tassi di risposta e/o remissione ottenuti con un singolo agente terapeutico. Di conseguenza, la terapia combinata avanzata (ACT) è emersa come un nuovo concetto di trattamento. Un gruppo di ricercatori ha analizzato studi recenti che hanno confrontato le ACT con le monoterapie.
Le terapie biologiche sono diventate lo standard di cura per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali attive da moderate a gravi, tra cui la malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC). Nonostante questi progressi, gli attuali approcci terapeutici per le IBD hanno ristagnato in termini di tassi di risposta e/o di remissione. L’attuale arsenale di terapie avanzate si traduce in tassi di remissione clinica complessiva pari solo al 50% circa. Inoltre, circa il 50% dei pazienti che inizialmente rispondono alla terapia biologica o con piccole molecole, perdono questa risposta nel tempo. Di conseguenza, i pazienti con IBD che non rispondono o che hanno perso la risposta a una particolare terapia biologica devono passare a un’altra molecola, riducendo le possibilità di ottenere una remissione della malattia a lungo termine.
Il nuovo approccio della terapia combinata avanzata ( ACT) è emerso come una strategia di trattamento promettente per le IBD. Comporta l’uso di due diverse terapie mirate, biologiche o a piccole molecole, con l’obiettivo primario di superare il plateau terapeutico. Recentemente, sono stati ottenuti dati sull’ACT dallo studio randomizzato e controllato VEGA: Il dottor Panu Wetwittayakhlang del Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, Prince of Songkla University, Hat Yai, Tailandia, e il dottor Peter L. Lakatos, Dipartimento di Gastroenterologia ed Epatologia, McGill University Health Center, Montreal, hanno esaminato le prove attuali (al febbraio 2024) sull’ACT e il suo impatto sul superamento del tetto terapeutico nel trattamento delle IBD [1].
La combinazione a breve termine di due biologici può aiutare i pazienti affetti da UC a ottenere un migliore controllo della malattia.
L’RCT VEGA di fase 2a ha studiato l’efficacia della terapia di induzione combinata con l’inibitore selettivo dell’interleuchina (IL)-23 guselkumab e l’inibitore del TNF-alfa golimumab rispetto alla monoterapia con guselkumab o golimumab nei pazienti con CU da moderatamente a gravemente attiva. Un totale di 214 pazienti che non avevano risposto alla terapia anti-TNF e non avevano risposto o non tolleravano la terapia convenzionale sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti trattamenti:
- Guselkumab 200 mg i.v. nelle settimane 0, 4 e 8 (n=71),
- Golimumab 200 mg s.c. alla settimana 0, poi 100 mg s.c. alle settimane 2, 6 e 10 (n=72)
- o una combinazione di 200 mg di guselkumab i.v. più 200 mg di golimumab s.c. alla settimana 0; 100 mg di golimumab s.c. alle settimane 2, 6 e 10 e 200 mg di guselkumab i.v. alle settimane 4 e 8 (n=71).
Nella fase di mantenimento, i pazienti nel braccio di combinazione sono stati passati alla monoterapia con guselkumab all’inizio della settimana 12.
Nei pazienti con CU non trattati biologicamente, lo studio indica un tasso più elevato di remissione clinica e di miglioramento endoscopico nel braccio di combinazione (terapia di induzione con golimumab e guselkumab) rispetto alle monoterapie con golimumab o guselkumab. Tuttavia, gli autori notano che lo studio VEGA non includeva pazienti CU con esposizione precedente o fallimento a precedenti biologici. Pertanto, i dati degli studi clinici sull’efficacia dell’ACT nei pazienti con CU refrattari al trattamento biologico sono ancora limitati. Anche i dati disponibili sull’ACT nei pazienti con malattia di Crohn sono limitati, il che rappresenta una sfida particolare nei pazienti con malattia complicata.
La terapia combinata ha portato alla remissione clinica nel 54,5% dei pazienti.
> >Lo studio di fase 4 EXPLORER, in aperto, ha esaminato l’efficacia di una tripla terapia combinata di vedolizumab, adalimumab e metotrexato in pazienti non trattati biologicamente con malattia di Crohn (CD) a rischio moderato-alto, come determinato da un punteggio endoscopico per la CD (SES-CD) 7 (o 4 per la malattia ileale isolata). I pazienti eleggibili con malattia di Crohn sono stati considerati a rischio medio-alto di complicanze. È stata eseguita un’analisi ad interim di 55 pazienti trattati con la triplice terapia (vedolizumab 300 mg i.v. il giorno 1 e le settimane 2 e 6 e poi ogni 8 settimane; adalimumab 160 mg s.c. il giorno 2, 80 mg la settimana 2 e poi 40 mg ogni 2 settimane fino alla settimana 26; metotrexato 15 mg per via orale settimanale fino alla settimana 34). Dopo la triplice terapia e fino alla settimana 34, ciascun paziente ha ricevuto la monoterapia con vedolizumab fino alla settimana 102. Alla settimana 26, la risposta clinica e la remissione endoscopica sono state osservate nel 54,4% e nel 34,5%, rispettivamente. Non ci sono stati segnali di sicurezza associati alla triplice terapia. L’attuale evidenza RCT sull’ACT nel trattamento delle IBD è riassunta nellaTabella 1 .
Lo studio EXPLORER suggerisce l’efficacia di una combinazione di vedolizumab, adalimumab e metotrexato nel migliorare la risposta endoscopica e la remissione nei pazienti CD biologici-naïve a rischio intermedio o elevato di complicanze. Tuttavia, la mancanza di un braccio controllato nello studio impedisce di dimostrare chiaramente l’efficacia terapeutica dell’ACT nella CD, hanno affermato il dottor Wetwittayakhlang e il dottor Lakatos.
Prove deboli da studi sul mondo reale
In termini di dati osservazionali reali, un ampio studio multicentrico ha riportato 98 pazienti che hanno iniziato una terapia di combinazione per IBD attiva (67%), malattie infiammatorie attive immuno-mediate (IMIDs) o manifestazioni extraintestinali (EIMs, 22%) o entrambe (10%) dopo che più biologici avevano fallito in loro. L’attività della malattia dell’IBD è migliorata clinicamente nel 70% dei pazienti e nell’81% dei pazienti con IMID/EIM. Un altro studio retrospettivo ha riportato 92 pazienti che hanno ricevuto una terapia biologica combinata per IBD attiva o EIM. Le combinazioni più comuni erano vedolizumab e ustekinumab (32%) o vedolizumab e anti-TNF (31%). I tassi di risposta clinica dopo 3 e 6 mesi erano rispettivamente del 46% e del 34%. Uno studio retrospettivo di Glassner et al. ha esaminato 50 pazienti con IBD che sono stati trattati con varie combinazioni di terapie biologiche o di piccole molecole. Circa il 50% ha ricevuto vedolizumab più anti-IL-12 e IL-23 (ustekinumab) per l’attività persistente della malattia (n=47) o per una malattia reumatologica o dermatologica concomitante (n=3). Dopo 4 mesi, un numero significativamente maggiore di pazienti era in remissione clinica (50% vs. 14%, p=0,0018) e dopo 8 mesi in remissione endoscopica (34% vs. 6%, p=0,0039) rispetto al basale.
Un’altra serie di casi ha dimostrato che la terapia biologica duale era sicura ed efficace in 22 pazienti con CD refrattaria grave, che avevano ricevuto un totale di 24 trattamenti biologici duali dopo molteplici terapie biologiche fallite. La risposta clinica e la remissione clinica sono state osservate rispettivamente nel 50% e nel 41% dei pazienti. Il miglioramento endoscopico e la remissione sono stati osservati nel 43% e nel 26%, rispettivamente. La presenza di fistola perianale attiva è diminuita dal 50% al basale al 33% dopo il trattamento. Analogamente, l’efficacia della combinazione di tofacitinib con altre terapie biologiche è stata riportata in due studi di coorte retrospettivi.
Una meta-analisi di Alayo et al. ha valutato l’efficacia dell’ACT con diversi regimi di combinazione. Nei pazienti che hanno ricevuto vedolizumab più tofacitinib, i tassi di risposta clinica e di remissione in pool sono stati rispettivamente del 59,9% (95% CI 37,2-80,8) e del 47,8% (95% CI 19,0-77,4). Per vedolizumab più ustekinumab, i tassi di risposta clinica e di remissione in pool erano rispettivamente dell’83,9% (95% CI 66,4-96,8) e del 47,0% (95% CI 14,5-80,7). I pazienti che hanno ricevuto vedolizumab più anti-TNF hanno avuto tassi di risposta e remissione endoscopica/radiologica in pool del 38,2% (95% CI 19,5-58,4) e del 18,0% (95% CI 1,6-41,8), rispettivamente. E nei pazienti trattati con tofacitinib più vedolizumab, i tassi corrispondenti erano del 46,2% (95% CI 20,4-73,0) e del 24,6% (95% CI 6,4-47,6).
Secondo il Dr. Wetwittayakhlang e il Dr. Lakatos, gli studi osservazionali dal mondo reale sono informativi, ma lasciano aperto il problema se l’ACT possa alzare il tetto terapeutico nelle IBD nella complessità di un contesto clinico reale, poiché la maggior parte dei pazienti che ricevono l’ACT non ha risposto o ha risposto in modo inadeguato alla terapia biologica. Pertanto, è necessario prendere in considerazione i dati disponibili più affidabili, soprattutto quelli provenienti da un numero limitato di studi clinici che hanno coinvolto pazienti con ACT che non avevano ancora ricevuto agenti biologici.
Un’opzione terapeutica promettente per un controllo efficace della malattia
L’ACT è emersa come una potenziale nuova strategia terapeutica volta a migliorare l’efficacia terapeutica e a superare il plateau osservato con le terapie attualmente disponibili. In pazienti altamente selezionati con un fenotipo di malattia ad alto rischio (come i pazienti con un esteso coinvolgimento dell’intestino tenue nella malattia di Crohn o i pazienti che non rispondono a terapie multiple), l’uso dell’ACT per il controllo precoce della malattia può essere utile per prevenire la progressione della malattia e le complicanze. Durante la fase di induzione, si può utilizzare la co-induzione simultanea con una combinazione di biologici o piccole molecole per massimizzare il controllo della malattia attraverso effetti sinergici. Una volta ottenuta la remissione della malattia, la monoterapia con uno degli agenti combinati può essere utilizzata per mantenere la remissione della malattia.
Un altro aspetto, secondo gli autori, che dovrebbe essere considerato quando si applica la strategia ACT nella pratica clinica, è il potenziale di cambiamenti nei segnali di sicurezza con l’esposizione prolungata a più immunosoppressori. Sebbene le preoccupazioni sulla sicurezza non siano state finora un punto focale, è importante riconoscere che i dati disponibili provengono da studi di piccole dimensioni con periodi di follow-up limitati. Pertanto, sono necessari altri studi prospettici di grandi dimensioni con periodi di follow-up più lunghi per comprendere appieno l’efficacia e la sicurezza di questa strategia. Rimangono incertezze anche sul fatto che la combinazione debba essere utilizzata esclusivamente per la fase di induzione o estesa alla terapia di mantenimento.
I risultati attuali, come quelli dello studio VEGA, mostrano che la combinazione di nuovi biologici raggiunge un’efficacia terapeutica superiore nei pazienti biologicamente naïve con UC da moderatamente a gravemente attiva, sia clinicamente che endoscopicamente, rispetto alla terapia monobiologica. Tuttavia, i dati sono spesso limitati. Guardando al futuro, gli studi in corso, come gli studi DUET-CD e DUET-UC (che valutano la combinazione di guselkumab e golimumab in pazienti IBD refrattari) e lo studio VICTRIVA (che valuta la combinazione di vedolizumab e upadacitinib) promettono di fornire ulteriori dati sull’efficacia dell’ACT nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa che hanno fallito la terapia biologica, ha concluso il dottor Wetwittayakhlang. Wetwittayakhlang e il dottor Lakatos.
Letteratura:
- Wetwittayakhlang P, Lakatos PL: Terapia combinata avanzata: è il modo migliore per rompere il tetto terapeutico? Avanzamenti terapeutici in Gastroenterologia 2024; 17; doi: 10.1177/17562848241272995.
PRATICA DI GASTROENTEROLOGIA 2024; 2(2): 22-23
