La tempistica della terapia con biologici è fondamentale

La patogenesi della psoriasi è complessa, ma sta diventando sempre più comprensibile. Con le moderne classi di sostanze degli inibitori dell’interleuchina (IL)-17 e dell’IL-23, sono ora disponibili biologici altamente efficaci per il trattamento della psoriasi. Oltre al miglioramento più rapido possibile della condizione in trattamento, la ricerca si sta concentrando sempre più sugli effetti modificanti la malattia, che idealmente continuano anche dopo l’interruzione della terapia biologica.

La psoriasi è considerata una malattia mediata dalle cellule T, in cui le cellule T CD8+ e CD4+ riconoscono gli autoantigeni e innescano una cascata infiammatoria. Ciò comporta la produzione di citochine pro-infiammatorie, come IL(interleuchina)-17 e IL-23, che portano alla proliferazione dei cheratinociti. È sempre più chiaro che i modelli dei mediatori infiammatori e delle cellule sono dinamici durante il decorso della malattia. I biologici inibiscono selettivamente i singoli componenti della reazione infiammatoria errata nella psoriasi e hanno un profilo rischio-beneficio favorevole. Questo vale in particolare per le moderne classi di sostanze degli inibitori di IL-17 e IL-23 [1]. Per influenzare la progressione della malattia a lungo termine e nel miglior modo possibile, è consigliabile non perdere una “finestra di opportunità”. Quanto più precocemente viene iniziata la terapia biologica, tanto maggiore è la possibilità che la sua efficacia venga mantenuta a lungo, ha spiegato il Prof Curdin Conrad, MD, Primario del Dipartimento di Dermatologia e Venereologia, CHUV, Losanna [2].

Le cellule TRM e i cambiamenti epigenetici sono centrali

Le prove cliniche e sperimentali suggeriscono che la regolazione immunologica, ad esempio da parte delle cellule T di memoria residenti nel tessuto (cellule TRM), e le “funzioni di memoria” epiteliali svolgono un ruolo centrale nell’inizio, nel decorso e nella gravità della psoriasi [1]. Le cellule TRM sono componenti del sistema immunitario adattativo che rimangono nella pelle e non circolano nell’organismo come le cellule T effettrici. Si presume che le cellule TRM siano significativamente coinvolte nello sviluppo di recidive in localizzazioni in cui le lesioni psoriasiche erano inizialmente guarite ed è stato dimostrato che i pazienti con una durata più lunga della psoriasi hanno più cellule TRM nella pelle rispetto a quelli con una durata più breve della malattia [3]. Le cellule TRM si trovano nella pelle, nel tratto intestinale, nei polmoni, nel fegato e in altri tessuti. Nella ricerca sulla psoriasi, le cellule TRM sono sempre più al centro dell’interesse per quanto riguarda l’obiettivo di fasi di lunga durata senza ricadute o di guarigione sostenibile [7]. “Un intervento precoce può essere in grado di ridurre il rischio di accumulo di cellule TRM nella pelle”, ha spiegato il Prof. Conrad [2]. Oltre alle cellule TRM, anche altri tipi di cellule sono coinvolti nella memoria infiammatoria. Questi includono, ad esempio, i cheratinociti epidermici, che possono essere alterati da influenze epigenetiche (ad esempio, metilazione del DNA e modifica degli istoni) [1].

Le “finestre di opportunità” per i biologici sono sostenute dagli studi

Diversi studi recenti indicano che i biologici sono più efficaci nella psoriasi quanto prima vengono utilizzati nel corso della malattia, ha spiegato il relatore [2].

• In una fase di estensione degli studi ERASURE/FIXTURE, sono stati determinati i tassi di ricaduta della psoriasi dopo l’interruzione del secukinumab [4]. Dopo l’ultima dose di secukinumab (300 mg), il 20,8% (25/120) e il 10,0% (12/120) dei pazienti che erano stati passati al placebo sono rimasti liberi da ricadute rispettivamente per 1 e 2 anni. È stato riscontrato che la durata e la gravità della psoriasi erano significativamente associate al tempo di ricaduta (p=0,02 in ciascun caso). I pazienti con una durata della malattia più breve e con valori PASI più bassi al basale sono rimasti liberi da ricadute più a lungo [4].
• Lo studio STEPIn ha anche dimostrato che l’intervento precoce con il secukinumab era associato a tassi di guarigione elevati e sostenuti [5]. Lo studio comprendeva pazienti naïve ai biologici con psoriasi di durata inferiore a 1 anno. Oltre il 90% dei partecipanti ha ottenuto una risposta PASI90 alla settimana 52 quando è stato trattato con secukinumab. La terapia della luce (NB-UVB) è stata il braccio di confronto [5].
• Nello studio GUIDE, la terapia con guselkumab ha ottenuto tassi di risposta migliori nei pazienti affetti da psoriasi con una durata della malattia ≤2 anni, rispetto a quelli con psoriasi di lunga durata (rispettivamente il 51,8% e il 39,4% avevano un punteggio PASI assoluto=0 alla settimana 28) [8].

In sintesi, questi e altri dati di studio indicano che l’intervento precoce con i biologici dovrebbe essere mirato per ottenere i migliori effetti modificanti la malattia e una risposta clinica sostenuta, ha riassunto il Prof. Conrad, spiegando che la probabilità di invertire i cambiamenti epigenetici è maggiore se il trattamento biologico viene iniziato prima dopo la manifestazione iniziale della psoriasi [2]. Secondo Cheuk et al., le future strategie terapeutiche per la psoriasi potrebbero avere una struttura a due fasi [6]: in una prima fase, le molecole di segnalazione come le interleuchine e il TNF-α, che sono note per essere coinvolte nella cronicizzazione dei processi infiammatori, vengono inibite e, in una fase successiva, potrebbero essere prese di mira le cellule TRM delle localizzazioni precedenti della psoriasi. In alternativa agli anticorpi somministrati per via sistemica, l’eradicazione topica delle cellule TRM potrebbe anche rivelarsi una possibile strategia per prevenire le ricadute della psoriasi, secondo gli autori [6].

Congresso: Riunione annuale EADV

Letteratura:

1. Schön MP, Wilsmann-Theis D: Sviluppi attuali e prospettive nella psoriasi. JDDG 2023; 21(4): 363-373.
2. “La notizia principale – la psoriasi”, Prof. Dr. Curdin Conrad, Skin Inflammation & Psoriasis International Network, Meeting annuale EADV, Amsterdam, 25.09.2024.
3. Blauvelt A: Cellule T di memoria residenti nella psoriasi: chiave per una cura? J Psoriasis Psoriatic Arthritis 2022; 7(4): 157-159.
4. Lebwohl M, et al: Indagine sulla ricaduta della psoriasi a placche dopo il ritiro del secukinumab nei pazienti di due studi di fase III. Clin Exp Dermatol 2024; 49(8): 793-800.
5. Iversen L, et al: Il secukinumab dimostra la superiorità rispetto alla fototerapia con raggi ultravioletti B a banda stretta nei pazienti con psoriasi a placche di nuova insorgenza, da moderata a grave: risultati della settimana 52 dello studio STEPIn. JEADV 2023; 37: 1004-1016.
6. Cheuk S, et al: Le cellule Th22 e Tc17 epidermiche formano una memoria di malattia localizzata nella psoriasi clinicamente guarita. J Immunol 2014; 192(7): 3111-3120.
7. Wu H, et al: Ruolo patogeno delle cellule T di memoria residenti nei tessuti nelle malattie autoimmuni. Autoimmun Rev 2018; 17: 906-911.
8. Schäkel K, et al: L’intervento precoce sulla malattia con guselkumab nella psoriasi porta a un tasso più elevato di eliminazione cutanea completa stabile (‘risposta clinica super’): Risultati alla settimana 28 dello studio di fase IIIb in corso, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, GUIDE. JEADV 2023; 37(10): 2016-2027.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(6): 18-20 (pubblicato il 13.12.24, prima della stampa)