Tre studi interessanti sono stati presentati alla Conferenza europea sul cancro del polmone a Ginevra. Due erano dedicati al gruppo di pazienti con NSCLC con una mutazione attivante l’EGFR. È possibile ottenere un down-staging e un dimensionamento altrettanto buoni con erlotinib neoadiuvante rispetto alla chemioterapia di induzione? E si presta sufficiente attenzione al profilo di mutazione del paziente nella scelta della terapia palliativa? Il terzo studio ha affrontato l’uso di “farmaci per il melanoma” negli adenocarcinomi polmonari molto più rari con mutazioni BRAF.
Lo studio con erlotinib ha incluso 25 pazienti naïve al trattamento con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) di stadio IIIA-N2. Tutti presentavano una mutazione attivante l’EGFR nell’esone 19 o 21 e un ECOG performance status di grado 1. Lo stadio NSCLC IIIA-N2 era stato confermato dall’ecografia endobronchiale. Lo studio di fase II a braccio singolo mirava a valutare l’efficacia e la sicurezza di erlotinib alla dose orale di 150 mg/d per 56 giorni come trattamento neoadiuvante. La terapia di induzione con erlotinib è altrettanto efficace della chemioterapia di induzione in questa popolazione in termini di down-staging e dimensionamento?
L’endpoint primario era il tasso di resezioni radicali. Sono stati operati solo i pazienti che hanno mostrato un beneficio dalla terapia con erlotinib e i cui tumori erano resecabili dopo la fase neoadiuvante. Gli endpoint secondari dello studio includevano il tasso di risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la risposta completa patologica (pCR).
Tasso di resezione del 60%.
Dei 25 pazienti inclusi, il 32% ha risposto alla terapia con erlotinib. Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 76%. 16 pazienti sono stati sottoposti a resezione, cioè i loro tumori sono stati valutati come resecabili – in 15 è stato possibile eseguire una resezione R0. Pertanto, l’endpoint primario, il tasso di resezione radicale, era del 60% (15/25). La PCR nel gruppo chirurgico è stata del 6,3%.
Dopo l’intervento, i pazienti sono stati seguiti a lungo termine. Sono stati sottoposti a una TAC ogni trimestre per due anni. La DFS mediana post-operatoria è stata di 10,4 mesi e la sopravvivenza libera da progressione di 7,9 mesi. I dati sulla sopravvivenza globale non erano ancora disponibili. Lo stato di mutazione EGFR è rimasto invariato prima e dopo l’intervento chirurgico nella maggior parte dei pazienti. Solo in tre casi una delezione dell’esone 19 è passata a un tipo selvatico di EGFR.
Nel complesso, gli effetti collaterali dopo il trattamento con erlotinib sono stati pochi, la maggior parte di lieve entità. Sette pazienti (28%), hanno manifestato un’eruzione cutanea (grado I-II) dopo la terapia con erlotinib e una persona ha sofferto di diarrea di grado I. Un paziente con epatite come malattia aggiuntiva ha avuto una funzione epatica anormale di grado IV e un altro ha subito un infarto cerebrale durante la terapia neoadiuvante con erlotinib.
Grazie alla tossicità tollerabile (a parte un caso grave) e al buon controllo della malattia, erolitinib sembra essere un’opzione ragionevole per la terapia neoadiuvante di IIIA-N2-NSCLC. La maggior parte dei tumori è risultata successivamente resecabile e i pazienti hanno potuto sottoporsi all’intervento chirurgico.
Tuttavia, alcuni esperti presenti al congresso hanno notato che i dati di sopravvivenza finora ottenuti (PFS e DFS) non sono ancora convincenti. Inoltre, la maggior parte dei pazienti non ha ricevuto i consueti quattro cicli di chemioterapia adiuvante, il che rende impossibile qualsiasi confronto informativo con il trattamento standard. Sono quindi indicati ulteriori studi di fase III.
Il trattamento anti-EGFR viene spesso iniziato prima che siano disponibili i risultati del test.
Da quando sono stati introdotti gli inibitori mirati della tirosin-chinasi EGFR, che sono efficaci solo nei carcinomi polmonari con determinate mutazioni nel gene EGFR, sono stati eseguiti i corrispondenti test genetici diagnostici. In linea di principio, tutti i pazienti affetti da NSCLC con istologia epiteliale non a placche che sono sufficientemente idonei al trattamento di un tumore avanzato devono essere sottoposti al test. L’analisi deve essere effettuata tempestivamente, per non ritardare la scelta della terapia di prima linea. La mancata analisi del gene il prima possibile potrebbe, nel peggiore dei casi, peggiorare l’esito del paziente, privandolo dell’accesso a una terapia specifica che offre un vantaggio di sopravvivenza.
Recentemente, ci sono state ripetute segnalazioni aneddotiche sul fatto che i test necessari per lo stato di mutazione nei pazienti con cancro al polmone lasciano molto a desiderare. Le indagini richieste non sembrano sempre essere eseguite in modo completo. Da un lato, è normale che le innovazioni terapeutiche entrino nella pratica clinica a velocità diverse in tutto il mondo. Tuttavia, l’insufficiente implementazione dei test genetici è probabilmente dovuta anche al fatto che questa innovazione ha significato per molte istituzioni un allontanamento significativo dalla patologia tradizionale, che in precedenza consisteva principalmente in esami microscopici del tessuto tumorale. Le conoscenze e le competenze della patologia molecolare dovevano prima essere consolidate e diffuse universalmente.
Un team del King’s College di Londra ha voluto saperlo con esattezza e ha lanciato un sondaggio online coinvolgendo 562 oncologi di dieci Paesi, tra cui Nord America, Europa e Asia. Questo ha permesso ai ricercatori di avere una visione realistica della pratica clinica attuale. L’aspetto è il seguente:
- Il test è stato richiesto nell’81% dei pazienti con NSCLC in stadio IIIb/IV prima dell’inizio della terapia di prima linea.
- Nel 77% dei casi, il risultato del test era disponibile al momento dell’inizio della terapia di prima linea (con differenze significative nei singoli Paesi): Francia 51%, Giappone 89%). Per il restante 23%, il risultato non era ancora disponibile e la terapia è stata comunque avviata.
- L’80% dei pazienti con mutazioni è stato trattato con inibitori della tirosin-chinasi. Anche in questo caso, c’era un’ampia gamma, dal 60% in Canada al 91% a Taiwan.
- Solo il 49% degli oncologi ha riferito che lo stato di mutazione ha influenzato la scelta della terapia (compresa quella dell’inibitore specifico).
Da un lato, questo dimostra che non tutti i pazienti il cui stato di mutazione avrebbe dovuto essere testato si sono effettivamente sottoposti al test. D’altra parte, un paziente su quattro (23%) non ha atteso i risultati e quindi non ha preso in considerazione lo stato dell’EGFR nella scelta della terapia. Inoltre, ci sono stati paradossalmente casi in cui i risultati del test erano già disponibili, ma la decisione di utilizzare un inibitore dell’EGFR o la chemioterapia nella terapia di prima linea è stata comunque presa senza un chiaro riferimento all’analisi della mutazione.
Perché i risultati delle analisi delle mutazioni EGFR non vengono presi in considerazione?
Lo studio solleva delle domande, soprattutto perché i risultati non possono essere spiegati solo dalle diverse pratiche di trattamento nei singoli Paesi (anche se ovviamente ci sono state grandi differenze a livello internazionale). È vero che si tratta di un sondaggio e non di un’osservazione, il che limita un po’ il significato. Tuttavia, sembra che ci sia bisogno di agire. Quindi, quali sono i problemi dell’analisi delle mutazioni EGFR o perché molte persone con mutazioni EGFR continuano a ricevere la chemioterapia di prima linea? Infine, solo di recente è stato dimostrato che la terapia con un inibitore della tirosin-chinasi che si adatta al profilo di mutazione specifico offre un vantaggio di sopravvivenza rilevante.
Alcuni degli intervistati hanno detto che l’attesa dei risultati del test aveva semplicemente richiesto troppo tempo. Inoltre, è stata citata come causa lo scarso livello di performance, che è stato il principale responsabile dell’assenza di test in Europa e in Nord America. Inoltre, il tessuto era in parte insufficiente. Una soluzione ai problemi citati sarebbe una migliore conoscenza dei dati e una maggiore sicurezza nell’uso degli inibitori dell’EGFR e dei team oncologici multidisciplinari. Anche la consegna tempestiva dei risultati dei test potrebbe essere resa possibile in modo relativamente semplice.
Gli inibitori BRAF sono efficaci nel cancro al polmone?
Circa il 2% degli adenocarcinomi polmonari presenta una mutazione BRAF. Gli inibitori BRAF vemurafenib e dabrafenib, che non sono approvati per questa indicazione e sono altrimenti utilizzati per il melanoma multiplo, sono forse efficaci in questo caso? Uno studio retrospettivo di coorte multicentrico dimostra ora che può effettivamente verificarsi un beneficio. I tumori delle 35 persone studiate presentavano mutazioni specifiche nel gene BRAF (83% BRAF V600E, 17% altre mutazioni BRAF). La terapia con un inibitore BRAF (per lo più vemurafenib) è avvenuta in tutti i casi al di fuori di uno studio clinico. Questo anche perché la maggior parte dei pazienti era stata pretrattata e non era idonea a essere inclusa in uno studio.
Utilizzando i criteri RECIST, è stata riscontrata una risposta complessiva nel 53% dei pazienti. La sopravvivenza libera da progressione è stata di cinque mesi. Non ci sono stati effetti collaterali nuovi o sorprendenti. La tollerabilità è stata complessivamente buona. Gli autori hanno concluso che i medici dovrebbero anche tenere d’occhio le cosiddette mutazioni driver “rare” nel cancro al polmone e farle analizzare ai pazienti, poiché in singoli casi si può ottenere un beneficio dalla terapia mirata. Naturalmente, bisogna considerare i limiti di uno studio così piccolo e retrospettivo, ma a causa della rarità di questa mutazione, sarà comunque difficile condurre studi adeguati di fase superiore in questa popolazione. “Quindi, più dati vengono raccolti, meglio è”, è stata la conclusione.
Fonte: Conferenza europea sul cancro al polmone (ELCC), 15-18 aprile 2015, Ginevra.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(6): 24-26
