L'anticoagulazione orale nell'AHRE è rischiosa e inefficace

Gli anticoagulanti aumentano il rischio di emorragia ma non prevengono l’ictus nei pazienti con episodi di alta frequenza atriale (AHRE) e senza fibrillazione atriale diagnosticata dall’ECG. Questa è la conclusione dello studio NOAH-AFNET-6, presentata dal leader dello studio, il Prof. Paulus Kirchhof, nella prima sessione Hot Line del Congresso ESC 2023 [1,2].

L’anticoagulazione orale con antagonisti della vitamina K [3] o con inibitori orali ad azione diretta del fattore II o Xa2 (NOAC), che non sono antagonisti della vitamina K, riduce il rischio di ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale. Gli antagonisti della vitamina K non sono attualmente preferiti agli antagonisti della vitamina K, perché sono associati a un rischio minore di emorragia [4,5]. La terapia anticoagulante orale viene spesso iniziata nei pazienti con fibrillazione atriale solo dopo un ictus [6,7]. Il monitoraggio sistematico del ritmo per rilevare la fibrillazione atriale può consentire una diagnosi più precoce della fibrillazione atriale e l’inizio della terapia anticoagulante [8,9]. I dispositivi cardiaci impiantati consentono il monitoraggio continuo del ritmo cardiaco. Con l’aiuto di sensori intracardiaci o sottocutanei, possono registrare brevi episodi di aritmie atriali. Le aritmie rilevate da questo tipo di monitoraggio continuo del ritmo sono definite fibrillazione atriale subclinica o episodi di alta frequenza atriale (AHRE). Poiché l’attività elettrica del cuore registrata durante le AHRE è simile a quella della fibrillazione atriale, alcuni medici hanno iniziato una terapia anticoagulante orale nei pazienti con AHRE, in particolare nei pazienti con più fattori di rischio clinici per l’ictus o nelle AHRE che durano più di 24 ore [10]. A causa della loro rarità e della loro natura episodica, le AHRE di solito non vengono rilevate nei pazienti che non si sottopongono a un monitoraggio del ritmo a lungo termine [11].

In assenza di fibrillazione atriale, l’anticoagulazione orale non si è dimostrata generalmente efficace nella prevenzione dell’ictus nei pazienti che hanno subito un ictus embolico di causa sconosciuta [12,13] o un’insufficienza cardiaca [14,15].

Efficacia e sicurezza analizzate per la prima volta

NOAH-AFNET 6 (Non vitamin K antagonist Oral anticoagulants in patients with Atrial High rate trials) è il primo studio ad analizzare l’efficacia e la sicurezza dell’anticoagulazione orale nei pazienti con AHRE e senza fibrillazione atriale documentata da ECG. Lo studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato il NOAC (nuovo anticoagulante orale) edoxaban con il placebo in pazienti ≥65 anni con episodi di AHRE ≥6 minuti rilevati da dispositivi impiantabili [16]. Si stima che circa il 10-30% dei pazienti con dispositivi impiantati abbia AHRE che durano più di cinque o sei minuti [10]. Inoltre, i pazienti dovevano avere uno o più dei seguenti fattori di rischio per un ictus: Insufficienza cardiaca, ipertensione, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio, malattia vascolare (precedente infarto miocardico, placca aortica o malattia delle arterie periferiche, carotidee o cerebrali) o età ≥75 anni [16]. I criteri di esclusione erano la fibrillazione atriale documentata dall’ECG, la sindrome coronarica acuta, l’intervento coronarico percutaneo o l’intervento di bypass coronarico nei 30 giorni precedenti l’arruolamento nello studio, l’aspettativa di vita inferiore a 12 mesi, la controindicazione all’anticoagulazione orale o a edoxaban, l’indicazione alla doppia terapia antiaggregante e altre indicazioni per l’anticoagulazione orale.

I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale 1:1 a edoxaban (anticoagulazione) o a placebo. La randomizzazione è avvenuta in blocchi di dimensioni variabili ed è stata stratificata in base all’indicazione alla terapia con acido acetilsalicilico.

L’anticoagulazione consisteva nell’inibitore del fattore Xa edoxaban alla dose approvata per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (60 mg una volta al giorno). I criteri per la riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno, come approvato dalle autorità regolatorie europee (peso corporeo ≤60 kg, clearance della creatinina da 15 a 50 ml al minuto o uso concomitante di forti inibitori della glicoproteina P) sono stati rivisti al basale e a ogni visita successiva, e sono stati effettuati gli aggiustamenti della dose appropriati. Le dosi di edoxaban e placebo sono state somministrate in quantità probabilmente sufficienti per sei mesi. Il gruppo placebo ha ricevuto una doppia compressa pseudo-placebo contenente o nessun principio attivo o acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg al giorno; la scelta della compressa che un paziente ha ricevuto è stata determinata in base alle indicazioni riconosciute per l’uso dell’acido acetilsalicilico, che includevano la cardiopatia periferica o coronarica, un precedente infarto del miocardio o un precedente ictus.

Endpoint primari e secondari

L’endpoint primario di efficacia era la prima comparsa di morte cardiovascolare composita, ictus o embolia sistemica, valutata in un’analisi time-to-event [16]. L’endpoint di sicurezza era la morte composita per qualsiasi causa o l’emorragia maggiore, secondo la definizione della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi [16,17].

I principali endpoint secondari erano i singoli componenti dell’endpoint primario di efficacia e l’endpoint di sicurezza, un composito di ictus o embolia sistemica, funzione cognitiva valutata dal Montreal Cognitive Assessment, qualità della vita valutata dal Montreal Cognitive Assessment. Questionario a 5 dimensioni e 5 livelli del Gruppo EuroQol (EQ-5D-5L), la soddisfazione del paziente e i sintomi, valutati con il Questionario sulla percezione del trattamento anticoagulante, e lo stato funzionale, valutato con il Punteggio Karnofsky Performance Status [16].

Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti all’inizio dello studio.

Tra il 2016 e il 2022, un totale di 2608 pazienti con AHRE sono stati randomizzati in 206 siti in 18 Paesi europei. La popolazione intention-to-treat modificata era composta da 2536 pazienti, di cui 1270 nel gruppo edoxaban e 1266 nel gruppo placebo. L’età media dei pazienti era di 78 anni. La durata mediana delle AHRE è stata di 2,8 ore e le AHRE hanno generalmente avuto una frequenza atriale superiore a 200 battiti al minuto. Il numero mediano di AHRE era di 2,8 in ciascun gruppo. Il punteggio mediano _CHA2DS2-VASc(che viene utilizzato per prevedere il rischio di ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale e varia da 0 a 9, con punteggi più alti che indicano un rischio maggiore di ictus) era quattro. Il numero di pazienti che hanno interrotto lo studio prima del trattamento con edoxaban o placebo e le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti erano simili in entrambi i gruppi.

Dei 1270 pazienti che hanno ricevuto edoxaban, 365 (28,7%) hanno soddisfatto i criteri per una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno all’inizio del trattamento. Edoxaban è stato interrotto dopo una mediana di 16,8 mesi. Un totale di 134 pazienti nel gruppo edoxaban ha ritirato il proprio consenso, e la fibrillazione atriale si è verificata in 232 dei 2674 pazienti. Dei 1266 pazienti nel gruppo placebo, 683 (53,9%) hanno ricevuto acido acetilsalicilico. Il placebo è stato interrotto dopo una mediana di 16,7 mesi. Un totale di 134 pazienti nel gruppo placebo ha ritirato il proprio consenso e la fibrillazione atriale si è verificata in 230 dei 2622 pazienti.

Studio terminato prematuramente: Problemi di sicurezza e anticoagulazione inefficace

Nel settembre 2022, lo studio è stato interrotto prematuramente dopo un periodo di follow-up mediano di 21 mesi a causa di problemi di sicurezza e dei risultati di una valutazione informale dell’inutilità dell’efficacia di edoxaban. Al momento della conclusione dello studio, l’arruolamento previsto era completo e si erano verificati 184 dei 220 eventi di efficacia primaria previsti durante un follow-up mediano di 21 mesi per paziente in entrambi i gruppi (gruppo edoxaban, 21 mesi; gruppo placebo, 21 mesi).

Un evento di efficacia primaria si è verificato in 83 dei 1270 pazienti del gruppo edoxaban e in 101 dei 1266 pazienti del gruppo placebo (Fig. 1A) [2]. Un evento di sicurezza si è verificato in 149 dei 1270 pazienti del gruppo edoxaban e in 114 dei 1266 pazienti del gruppo placebo (Fig. 1B) [2]. I risultati delle analisi di sensibilità dell’esito dell’efficacia primaria e dell’esito di sicurezza, un’analisi per sottogruppi dell’esito dell’efficacia primaria e un’analisi per-protocollo dell’esito dell’efficacia primaria e dell’esito di sicurezza, e i risultati delle analisi dell’esito dell’efficacia primaria e dell’esito di sicurezza nella popolazione di sicurezza (tutti i pazienti randomizzati) erano generalmente paragonabili a quelli delle analisi dell’esito dell’efficacia primaria e dell’esito di sicurezza.

L’ictus, l’embolia sistemica o la morte cardiovascolare come esito primario di efficacia si sono verificati in 83 persone nel gruppo di anticoagulazione (3,2%/anno) e in 101 persone nel gruppo senza anticoagulazione (4,0%/anno). Non c’è stata alcuna differenza misurabile nell’efficacia tra i gruppi di trattamento – hazard ratio (HR): 0,81; intervallo di confidenza al 95% (95% CI): 0,6-1,1; p=0,15. Il tasso di ictus senza anticoagulazione era dell’1,1%/anno e con anticoagulazione dello 0,9%/anno.

Un evento di sanguinamento maggiore o un decesso di qualsiasi tipo, come esito primario di sicurezza, si è verificato in 149 partecipanti nel gruppo di anticoagulazione (5,9%/anno) e in 114 nel gruppo senza anticoagulazione (4,5%/anno). Ciò corrisponde a un HR di 1,3 con 95% CI: 1,0-1,7; p=0,03. Rappresentano la principale differenza di sicurezza e si sono verificati circa due volte più spesso rispetto a quelli senza anticoagulazione – HR: 2,10; 95% CI: 1,30-3,38; p=0,002.

I pazienti con AHRE devono essere trattati senza anticoagulazione!

In questo studio randomizzato in doppio cieco e doppio cieco, l’anticoagulazione orale con edoxaban alla dose approvata per il trattamento della fibrillazione atriale non ha comportato una minore incidenza di morte cardiovascolare, ictus o embolia sistemica rispetto a quella senza anticoagulazione nei pazienti con AHRE. Tuttavia, edoxaban ha determinato una maggiore incidenza dell’evento composito di morte per qualsiasi causa o emorragia maggiore. L’incidenza degli eventi era generalmente compresa negli intervalli previsti, con l’eccezione di una bassa incidenza di ictus in entrambi i gruppi di studio. Il Prof. Paulus Kirchhof, responsabile dello studio e direttore della clinica presso il Centro Medico Universitario di Amburgo-Eppendorf (UKE), vede la necessità di ulteriori ricerche: “Sono necessari metodi migliori per stimare il rischio di ictus nei pazienti con aritmie atriali rare”. Inoltre, Kirchhof ha fatto riferimento alla valutazione dei dispositivi indossabili, come gli smartwatch, per quanto riguarda le aritmie atriali rare e la fibrillazione atriale, come un approccio di ricerca interessante [1].

Messaggi da portare a casa

Nei pazienti con episodi di alta frequenza atriale (AHRE) e fattori di rischio clinico per l’ictus, l’anticoagulazione con edoxaban alla dose approvata per la fibrillazione atriale non ha comportato una riduzione complessiva di ictus, embolia sistemica o morte cardiovascolare. Non è stato possibile identificare alcun sottogruppo beneficiario nella popolazione di pazienti analizzata.
Come previsto, l’anticoagulazione ha aumentato il rischio di emorragie gravi.
Il tasso di ictus era basso con e senza anticoagulazione.
Sulla base di questi risultati, i pazienti con AHRE dovrebbero essere trattati senza anticoagulazione fino alla diagnosi di fibrillazione atriale tramite ECG.

Congresso: ESC 2023

Letteratura:

Kirchhof P: Anticoagulazione con edoxaban nei pazienti con episodi striali ad alta frequenza (AHRE). Risultati della sperimentazione NOAH – AFNET 6. Sessione Hot Line 1, Congresso ESC 2023, Amsterdam, 25 agosto 2023.
Kirchhof P, et al: Anticoagulazione con edoxaban nei pazienti con episodi di alta frequenza atriale. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2303062.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI: Metaanalisi: terapia antitrombotica per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Ann Intern Med 2007; 146: 857-867.
Ruff CT, et al: Confronto dell’efficacia e della sicurezza dei nuovi anticoagulanti orali con il warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale: una meta-analisi di studi randomizzati. Lancet 2014; 383: 955-962.
Hindricks G, et al: Linee guida ESC 2020 per la diagnosi e la gestione della fibrillazione atriale sviluppate in collaborazione con l’Associazione Europea per la Chirurgia Cardio-Toracica (EACTS): la task force per la diagnosi e la gestione della fibrillazione atriale della Società Europea di Cardiologia (ESC) sviluppata con il contributo speciale della European Heart Rhythm Association (EHRA) dell’ESC. Eur Heart J 2021; 42: 373-498.
Grond M, et al: Migliore individuazione della fibrillazione atriale silente utilizzando l’ECG Holter di 72 ore nei pazienti con ictus ischemico: uno studio di coorte prospettico multicentrico. Stroke 2013; 44: 3357-3364.
Gladstone DJ, et al: Fibrillazione atriale nei pazienti con ictus criptogenetico. N Engl J Med 2014; 370: 2467-2477.
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