I ricercatori del Fraunhofer ITEM, della Facoltà di Medicina di Hannover e della FAU di Erlangen-Norimberga hanno scoperto un nuovo percorso normativo che svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Il focus è sulla proteina Quaking che lega l’RNA e sulla sua interazione funzionale con i microRNA. Le analisi in silico e in vitro hanno rivelato un nuovo asse regolatore del micro RNA-506 e del quaking che contribuisce alla patogenesi dell’IPF. Lo studio è stato pubblicato su Nature Scientific Reports. Queste scoperte aprono nuove opzioni di trattamento per l’IPF, ad esempio con terapie a base di RNA o “piccole molecole”.
Nella fibrosi polmonare idiopatica, di solito si verifica un rimodellamento progressivo del tessuto polmonare simile al tessuto connettivo, senza una causa identificabile, a causa di una reazione infiammatoria cronica. I pazienti soffrono sempre più di mancanza di respiro, che inizialmente si verifica solo sotto sforzo, in seguito anche a riposo. Si tratta di una patologia con una prognosi di sopravvivenza scarsa e con opzioni terapeutiche limitate. Con l’obiettivo di sviluppare nuove strategie terapeutiche migliorate per il trattamento dell’IPF e di altre indicazioni fibrotiche, il team di ricerca guidato dal Prof. Thomas Thum, responsabile del Fraunhofer ITEM e capo dell’Istituto per le Strategie Terapeutiche Molecolari e Traslazionali dell’MHH, è alla ricerca di nuovi meccanismi e bersagli molecolari.
Proteine leganti l’RNA mirate
Le proteine che legano l’RNA sono particolarmente prese di mira dai ricercatori, perché queste proteine, dopo essersi legate a vari RNA cellulari, svolgono una serie di processi molecolari, come lo splicing dell’RNA, l’elaborazione, la localizzazione e la traduzione. È noto che le proteine che legano l’RNA hanno una funzione regolatrice nella fibrosi cardiaca, dove contribuiscono in modo significativo all’attivazione dei fibroblasti e alla cicatrizzazione del tessuto. Di particolare interesse è la proteina Quaking che lega l’RNA (QKI). I ricercatori hanno scoperto che la QKI è significativamente meno espressa nei pazienti con IPF rispetto alle persone sane. La QKI potrebbe essere un bersaglio per la terapia dell’IPF – il ripristino terapeutico dell’espressione della proteina QKI potrebbe essere rilevante per questo. Nel loro lavoro, il team di ricerca è riuscito a dimostrare che QKI è regolato dal microRNA-506 (miRNA-506). “Nella nostra ricerca cardiovascolare, ci siamo concentrati sui microRNA per 15 anni, dove agiscono come regolatori dell’espressione delle proteine quaking. Ora possiamo trasferire questa scoperta ai polmoni: siamo riusciti a identificare il microRNA-506 come regolatore del tremolio”, dice il Prof. Thum.
MiRNA identificati come regolatori delle proteine QKI
I miRNA endogeni sono brevi RNA non codificanti altamente conservati che svolgono un ruolo importante nella complessa rete di regolazione genica. Regolano l’espressione genica in modo altamente specifico a livello post-trascrizionale – inibiscono l’espressione proteica legandosi a un mRNA bersaglio specifico nella regione 3′ non tradotta. Per la terapia dell’IPF, l’inibizione dei miRNA rilevanti che regolano l’espressione di QKI potrebbe essere una strategia elegante per ripristinare la perdita di espressione della proteina QKI. Il Prof. Thum e il suo team stanno attualmente studiando gli inibitori dei miRNA per il trattamento delle malattie cardiache in fase avanzata di sviluppo preclinico o clinico e stanno pianificando di estendere i candidati promettenti alle indicazioni della fibrosi polmonare.
La combinazione di analisi in silico e in vitro identifica nuovi regolatori della IPF
Per esplorare la possibilità di un’applicazione terapeutica dei miRNA per ripristinare l’espressione di QKI nell’IPF, i ricercatori, in collaborazione con il dottor Meik Kunz della FAU di Erlangen-Norimberga, hanno applicato un approccio pratico di screening in silico, utilizzando informazioni di dati provenienti da più fonti e la bioinformatica integrativa della rete molecolare. La rete generata è servita come base per cercare in silico i miRNA e i candidati farmaci che hanno il potenziale di agire come off-switch molecolari per l’interattoma QKI. Utilizzando esperimenti in vitro, tra cui fibroblasti polmonari umani che modellano le interazioni QKI, i ricercatori hanno confermato l’accuratezza delle previsioni computazionali. In collaborazione con il Prof. Danny Jonigk dell’Istituto di Patologia del MHH, sono stati confermati i risultati della repressione di QKI nel materiale polmonare umano fibrotico. L’obiettivo è ora quello di utilizzare le scoperte per sviluppare nuovi approcci terapeutici basati su RNA terapeutici o su molecole sintetiche a bassa molecola, le cosiddette “piccole molecole”. A questo scopo, saranno utilizzate anche sezioni di precisione di tessuto polmonare umano, che gli scienziati del Fraunhofer ITEM utilizzano già da tempo per gli studi preclinici.
Fonte:
