Investigadores do Fraunhofer ITEM, da Faculdade de Medicina de Hannover e da FAU Erlangen-Nuremberg descobriram uma nova via regulamentar que desempenha um papel crucial na patogénese da fibrose pulmonar idiopática (IPF). O foco é o Quaking proteico de ligação ao RNA e a sua interacção funcional com os microRNAs. Em análises in silico e in vitro revelaram um novo eixo regulador de micro RNA-506 e tremores que contribuem para a patogénese do IPF. O estudo foi publicado em Nature Scientific Reports. Estas descobertas abrem novas opções de tratamento para IPF, por exemplo com a terapêutica do ARN ou “pequenas moléculas”.
Na fibrose pulmonar idiopática, há normalmente uma remodelação progressiva do tecido conjuntivo, semelhante à do tecido pulmonar, sem causa identificável, devido a uma reacção inflamatória crónica. Os pacientes sofrem cada vez mais de falta de ar, que inicialmente ocorre apenas sob esforço, mais tarde também em repouso. É uma doença com mau prognóstico de sobrevivência e opções terapêuticas limitadas. Com o objectivo de desenvolver estratégias terapêuticas novas e melhoradas para o tratamento da IPF e outras indicações fibróticas, a equipa de investigação liderada pelo Prof. Thomas Thum, chefe do Fraunhofer ITEM e chefe do Instituto de Estratégias Terapêuticas Moleculares e Translacionais do MHH, está à procura de novos mecanismos e alvos moleculares.
Proteínas de ligação ao RNA
As proteínas de ligação ao ARN são particularmente visadas pelos investigadores, porque estas proteínas, após ligação a vários RNAs celulares, realizam uma variedade de processos moleculares, tais como emendas de ARN, processamento, localização e tradução. Sabe-se que as proteínas de ligação ao ARN têm uma função reguladora na fibrose cardíaca, onde contribuem significativamente para a activação do fibroblasto e cicatrização dos tecidos. De particular interesse aqui é o Quaking proteico de ligação ao RNA (QKI). Os investigadores descobriram que o QKI é significativamente menos expresso em doentes com IPF do que em pessoas saudáveis. QKI pode ser um alvo para a terapia de IPF – a restauração terapêutica da expressão da proteína QKI pode ser relevante para isso. No seu trabalho, a equipa de investigação conseguiu demonstrar que o QKI é regulado por microRNA-506 (miRNA-506). “Na nossa investigação cardiovascular, há 15 anos que nos concentramos nos microRNAs, onde actuam como reguladores da expressão das proteínas tremidas. Podemos agora transferir esta descoberta para os pulmões: conseguimos identificar o microRNA-506 como um regulador de tremores”, diz o Prof.
miRNAs identificados como reguladores das proteínas QKI
Os miRNAs endógenos são RNAs curtos, altamente conservados e não codificadores que desempenham um papel importante na complexa rede de regulação genética. Regulam a expressão genética muito especificamente a nível pós-tradicional – inibem a expressão proteica ligando-se ao mRNA alvo específico na região não traduzida de 3′. Para a terapia IPF, a inibição de miRNAs relevantes que regulam a expressão QKI poderia ser uma estratégia elegante para restaurar a perda da expressão da proteína QKI. Thum e a sua equipa estão actualmente a investigar inibidores de miRNA para o tratamento de doenças cardíacas na fase tardia de desenvolvimento pré-clínico ou clínico e estão a planear aqui alargar candidatos promissores às indicações de fibrose pulmonar.
A combinação de análises in silico e in vitro identifica novos reguladores do IPF
Para explorar a possibilidade de aplicação terapêutica de miRNAs para restaurar a expressão QKI no IPF, os investigadores, em colaboração com o Dr Meik Kunz da FAU Erlangen-Nuremberg, aplicaram uma abordagem prática de rastreio em silico utilizando informação de dados de múltiplas fontes e bioinformática integrativa de redes moleculares. A rede gerada serviu de base para procurar em silico por miRNAs e candidatos a drogas que têm o potencial de actuar como interruptores moleculares para a interacção QKI. Utilizando experiências in vitro, incluindo fibroblastos pulmonares humanos que modelam as interacções QKI, os investigadores confirmaram a exactidão das previsões computacionais. Em cooperação com o Prof. Danny Jonigk do Instituto de Patologia do MHH, foram confirmadas as conclusões da repressão QKI em material fibrótico pulmonar humano. O objectivo é agora utilizar os resultados para desenvolver novas abordagens terapêuticas baseadas na terapêutica do ARN ou moléculas sintéticas de baixa molecularidade, as chamadas “pequenas moléculas”. Para este fim, serão também utilizadas secções de precisão de tecido pulmonar humano, que os cientistas do Fraunhofer ITEM já utilizam há muito tempo para estudos pré-clínicos.
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