L’opzione della tomografia computerizzata PET (PET) sequenziale apre nuove possibilità nel trattamento del linfoma di Hodgkin. L’attuale terapia standard per i pazienti a basso rischio consiste in due cicli di ABVD e 20 Gy di radiazioni. Si sta sperimentando anche una terapia primaria senza radioterapia, guidata dalla PET. I regimi terapeutici guidati dalla PET si stanno affermando sempre più anche nei pazienti con malattia a rischio intermedio o avanzata. La speranza di migliorare i tassi di sopravvivenza risiede anche in nuove sostanze come il brentuximab vedotin o il nivolumab.
A causa dell’unicità della biologia e dell’insorgenza, il linfoma di Hodgkin rimane l’entità di linfoma meglio caratterizzata. Secondo il Global Burden of Cancer Working Group, l’incidenza è diminuita tra il 1990 e il 2013. Nello stesso periodo, l’incidenza del linfoma non-Hodgkin è aumentata in modo significativo. Questo articolo si concentra sulle opzioni di trattamento del linfoma di Hodgkin.
Riduzione dell’intensità della terapia grazie alla PET
Fino a poco tempo fa, la pletora di studi si concentrava sulla massimizzazione dell’indice terapeutico di una terapia di prima linea. L’attenzione si è concentrata sul raggiungimento dei tassi più alti possibili di libertà dalla malattia e di sopravvivenza globale. L’opzione della tomografia computerizzata PET (PET) sequenziale apre nuove possibilità. I risultati della PET non hanno solo un valore prognostico, ma sempre più spesso anche predittivo. Con la PET intermedia, la dose totale di citostatico può potenzialmente essere ridotta e la radioterapia parzialmente omessa. La novità è che questo avviene in parte al costo di una minore efficienza della terapia iniziale. Se la terapia iniziale fallisce, si fa affidamento sull’effetto della terapia di salvataggio intensiva.
Qual è l’opinione dei pazienti? Un collega colpito 50 anni fa scrisse: “Penso che la maggior parte delle persone sceglierà una maggiore certezza di cura rispetto all’incertezza degli effetti futuri. Se vivono abbastanza a lungo da avere delle sequele, può ancora sembrare la scelta giusta” [1]. Questa affermazione corrisponde alla realtà di oggi? Non proprio: sempre più pazienti con tumori a cellule germinali in fase iniziale optano ora per un approccio “wait and watch”. Questi pazienti accettano un rischio e, nel peggiore dei casi, accettano una chemioterapia più intensiva. Il medico e il paziente devono essere assolutamente convinti che la sopravvivenza globale sia identica con entrambe le strategie terapeutiche.
La seguente discussione sulle opzioni terapeutiche per il linfoma di Hodgkin classico è dedicata a tre gruppi di pazienti: Pazienti a basso rischio, pazienti a rischio intermedio e pazienti con malattia avanzata. Il trattamento del linfoma di Hodgkin non classico, CD20-positivo, a predominanza linfocitaria, segue quello del linfoma di Hodgkin classico, soprattutto nelle fasi avanzate. I 10-20 pazienti che ricevono questa diagnosi ogni anno in Svizzera dovrebbero essere presentati alle conferenze regionali sui tumori.
Linfoma di Hodgkin a basso rischio
Per la stadiazione del linfoma di Hodgkin, è necessaria una PET ma non un esame del midollo osseo, secondo il Sistema Ann Arbor rivisto 2014 [2]. Gli stadi bassi devono presentare una bassa sedimentazione del sangue, assenza di massa (vedere la sezione sul rischio intermedio per la definizione), un massimo di due stazioni linfonodali e nessuna lesione extranodale (E), secondo le linee guida del Gruppo tedesco di studio Hodgkin (GHSG) utilizzate in Svizzera. L’attuale terapia standard è stata stabilita nello studio HD10 [3]. Con due cicli di ABVD e 20 Gy di radiazioni, dopo un periodo di osservazione di cinque anni, oltre il 90% dei pazienti è libero da malattia e oltre il 95% sopravvive. La tossicità a lungo termine di questo regime non è ancora nota. Negli studi pediatrici, anche i 20 Gy mostrano tossicità.
La terapia primaria senza radioterapia con dosi di chemioterapia per lo più aumentate è stata sperimentata per qualche tempo. L’esame PET sembra portare una svolta in questo ambito. Lo studio H10 dell’EORTC/Lysa e lo studio RAPID dei britannici [4] mostrano lo stesso quadro. Se la PET è ABVD negativa dopo alcuni cicli, la radioterapia può essere omessa. Nello studio RAPID, la sopravvivenza libera da progressione dopo tre anni è stata del 95% nel gruppo di radioterapia e del 92% nel gruppo di sola chemioterapia. Lo studio H10 è stato interrotto precocemente dopo un anno di osservazione a causa di una differenza di PFS del 97,3% rispetto al 94,7%. In entrambi gli studi, tuttavia, non c’è stata alcuna differenza nella sopravvivenza. Nello studio RAPID, il 25% dei pazienti era positivo alla PET. Hanno ricevuto una radioterapia locale e l’88% era libero da malattia dopo cinque anni.
Si dovrebbe offrire ai pazienti questa terapia PET-guidata per il linfoma di Hodgkin a basso rischio oggi? Il tempo di osservazione non è troppo breve? Quanti cicli di chemioterapia sono necessari? Quattro, come suggerito dal Gruppo di Vancouver o dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN)? Tre come nello studio RAPID? Due come nello studio HD16 appena concluso (Fig. 1) del German Hodgkin Study Group (GHSG)? L’HD16 ha incluso oltre 1000 pazienti e non è stato interrotto prematuramente. Quindi il concetto di due cicli non può essere troppo lontano dal vero. Il fatto è che attualmente in Nord America solo la metà dei pazienti con Hodgkin a basso rischio riceve la radioterapia!
Cosa significa PET-positivo nella PET ad interim?
La valutazione di una PET intermedia deve essere effettuata secondo la scala a 5 punti del punteggio di Deauville. I punteggi 1 e 2 sono solitamente considerati una remissione completa. Nella malattia di Hodgkin, secondo Barrington, questo è indipendente dalla remissione morfologica [5]. I punteggi di Deauville di 4 e 5 sono considerati una remissione insufficiente. Ogni nuova lesione è considerata una progressione fino a prova contraria. Spesso sono necessarie delle ripetizioni. Un punteggio di 3 viene gestito in modo diverso. In entrambi gli studi RAPID e H10, un punteggio di 3 è stato considerato PET-positivo; nello studio RATHL citato più avanti, i pazienti con un Deauville 3 sono stati considerati PET-negativi.
Linfoma di Hodgkin a rischio intermedio
Il rischio intermedio è definito in modo leggermente diverso. In pratica, si tratta di pazienti con malattia locoregionale avanzata, ma ancora confinata a un lato del diaframma. Una massa è comune e viene riportata come >10 cm o superiore a un terzo del diametro transtoracico, secondo i criteri rivisti di Ann Arbor. Per questo non è più necessaria una radiografia del torace convenzionale. Questi criteri sono in contrasto con la definizione di massa nello studio HD17 della SAKK/GHSG (Fig. 2). Un ingombro è definito qui come >5 cm sulla TAC, un ingombro mediastinico come più di un terzo del diametro del torace misurato su una radiografia convenzionale del torace.
Lo studio HD17 è stato condotto su pazienti in stadio intermedio (stadio AA I, II con massa, elevata subsidenza, coinvolgimento extranodale, tre o più stazioni linfonodali). Si sta verificando se la radioterapia può essere omessa in caso di PET negativa e se il campo di irradiazione può essere ridotto nei pazienti PET-positivi. Il regime 2+2 (2 ABVD+2 escBEACOPP) secondo lo studio HD14 del GHSG viene utilizzato come chemioterapia di base. L’uso del regime escBEACOPP in questo contesto è controverso. Tuttavia, è probabile che la fertilità e i tumori secondari rappresentino un problema minore rispetto ai sei cicli. Nello studio EORTC H10, i pazienti in stadio intermedio – 40% con ingombro mediastinico – sono stati programmati per la PET dopo due cicli di ABVD. I pazienti PET-negativi hanno ricevuto altri quattro cicli di ABVD, mentre i pazienti PET-positivi hanno ricevuto escBEACOPP due volte e radiazioni. Lo studio è stato interrotto in anticipo a causa dei criteri predefiniti. Non ci si può che aspettare risultati solidi nel 2016/17.
Linfoma di Hodgkin avanzato
Gli stadi AA III e IV sono generalmente considerati avanzati. Il GHSG include anche gli stadi IIB con lesioni del mediastino o E di grandi dimensioni. La controversia ABVD/escBEACOPP è stata discussa a lungo altrove. Tutti gli studi randomizzati hanno dimostrato una sopravvivenza libera da malattia significativamente migliore e lo studio HD15 è probabilmente il miglior risultato terapeutico mai pubblicato nel linfoma di Hodgkin avanzato [6]. Tuttavia, l’evidenza del beneficio in termini di sopravvivenza di escBEACOPP rispetto all’ABVD è stata dimostrata solo indirettamente nello studio HD9 o in un modello matematico in un’analisi Cochrane.
Con la PET sequenziale, questa discussione sta diventando sempre più obsoleta. I risultati iniziali dello studio HD15 hanno stabilito la radioterapia guidata dalla PET con una scansione PET al termine della chemioterapia. Complessivamente, solo il 10% di tutti i pazienti era ancora irradiato. I risultati dello studio britannico RATHL sono stati presentati al 13° Congresso ICML di Lugano 2015. Per la prima volta, sono disponibili dati significativi sulla PET ad interim di un ampio studio di fase III. Una PET negativa dopo due cicli di ABVD consente di omettere la bleomicina per i quattro cicli successivi, con una riduzione significativa della tossicità della bleomicina. È discutibile se una sopravvivenza libera da malattia dell’84% dopo tre anni con negatività della PET sia un buon punto di riferimento. Anche con una PET negativa, quasi un paziente su sei ha dovuto sottoporsi a una seconda terapia. Nello studio HD15, che non era guidato dalla PET per quanto riguarda il BEACOPP, solo un paziente su dieci ha ricevuto una seconda terapia dopo cinque anni di osservazione. Diversi gruppi di ricerca stanno studiando l’escalation della terapia da ABVD a escBEACOPP nei pazienti con PET intermedia positiva. Questi dati non sono ancora maturi.
Nel trattamento del linfoma di Hodgkin avanzato, in Svizzera ci troviamo attualmente in un dilemma. L’HD18 è chiuso. Il nuovo studio Hodgkin (HD21) con implementazione di brentuximab vedotin è in attesa del 2016. Il concetto di Viviani di effettuare in generale una terapia basata sull’ABVD e di trattare tutti i “fallimenti” con una terapia di salvataggio ad alte dosi, se possibile, sembra allettante [7]. Ciò significherebbe che almeno il 20% dei pazienti dovrebbe ricevere una chemioterapia ad alto dosaggio entro cinque anni dalla diagnosi. In realtà, in questi casi, un terzo dei pazienti decide di non fare la chemioterapia ad alto dosaggio e il fatto è che la chemioterapia ad alto dosaggio è curativa solo nella metà dei casi. Molte speranze risiedono in nuove sostanze come il brentuximab vedotin, il nivolumab, ecc. Qui è necessaria ancora molta pazienza.
Conclusione
In sintesi, tutte le evidenze suggeriscono che circa l’80% dei pazienti affetti da Hodgkin sperimenterà una tossicità significativamente inferiore con la terapia prevalentemente basata su ABVD e guidata dalla PET, rispetto agli standard attuali. Il restante 20% avrà bisogno di terapie più intensive. I pazienti e i medici accetteranno questo concetto solo se la sopravvivenza sarà massimizzata.
Letteratura:
- Bishop G: Terapia PET-diretta per il linfoma di Hodgkin (corrispondenza). New Engl J Med 2015; 373: 392.
- Cheson BD, et al: Raccomandazioni per la valutazione iniziale, la stadiazione e la valutazione della risposta del linfoma Hodgkin e Non-Hodgkin: la Classificazione di Lugano. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067.
- Engert A, et al: Riduzione dell’intensità del trattamento nei pazienti con linfoma di Hodgkin in fase iniziale. N Engl J Med 2010; 363: 640-652.
- Radford J, et al: Risultati di uno studio sulla terapia PET-diretta per il linfoma di Hodgkin in fase iniziale. N Engl J Med 2015; 372: 1598-1607.
- Barrington SF, et al: Ruolo dell’imaging nella stadiazione e nella valutazione della risposta del linfoma: consenso del gruppo di lavoro sull’imaging della Conferenza internazionale sui linfomi maligni. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058.
- Engert A, et al: Chemioterapia a intensità ridotta e radioterapia guidata dalla PET in pazienti con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato (studio HD15): uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 di non inferiorità.Lancet 2012; 379: 1791-1799.
- Viviani S, et al: ABVD versus BEACOPP per il linfoma di Hodgkin quando è previsto un salvataggio ad alte dosi. Engl J Med 2011; 365: 203-212.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 14(5): 18-21
