Le attuali opzioni terapeutiche – un aggiornamento

I tumori della testa e del collo sono stati il settimo tumore più comune a livello mondiale nel 2018. I fattori di rischio più importanti includono il consumo di nicotina e di alcol. La prognosi e le opzioni di trattamento multimodale per i pazienti con tumori della testa e del collo variano a seconda dei fattori epidemiologici, della posizione anatomica e dello stadio del tumore. Una panoramica.

I tumori della testa e del collo sono stati il settimo tumore più comune a livello mondiale nel 2018 (890.000 nuovi casi) [1]. Negli Stati Uniti, i tumori della testa e del collo sono responsabili del 3% di tutti i tumori (51.540 nuovi casi) e di poco più dell’1,5% di tutti i decessi per cancro (10.030 decessi) [2]. Questi tumori maligni sono per lo più associati al consumo di nicotina e di alcol come fattori di rischio più importanti. Negli ultimi decenni, è stato osservato un calo complessivo dell’incidenza, in particolare grazie alla diminuzione del consumo di nicotina [3,4]. Al contrario, è stato dimostrato un aumento del cancro orofaringeo nelle persone più giovani in Nord America e in Europa settentrionale, principalmente a causa dell’aumento dell’incidenza di tumori associati a sottotipi di papillomavirus umano (HPV) ad alto rischio (soprattutto HPV tipo 16)[4,5].

La prognosi e le opzioni di trattamento multimodale per i pazienti con tumori della testa e del collo variano a seconda dei fattori epidemiologici, della posizione anatomica e dello stadio del tumore. I tumori della testa e del collo rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie. Il focus di questo articolo di revisione è sulle opzioni di trattamento per i carcinomi a cellule squamose ricorrenti e metastatici, nonché localmente avanzati, originati dalle membrane mucose (prevalentemente cavità orale, faringe e laringe). Il trattamento nelle fasi iniziali di questi tumori non sarà discusso in questa sede, poiché negli ultimi anni non ci sono stati cambiamenti rilevanti nella terapia.

Il trattamento dei pazienti con tumori della testa e del collo è complesso e comprende non solo il trattamento medico del tumore e gli effetti acuti della chirurgia, della chemioterapia e della radioterapia, ma anche la guida e la consulenza per affrontare le menomazioni permanenti e le conseguenze psicosociali che ne derivano. Fortunatamente, le recenti scoperte hanno portato a miglioramenti significativi nei risultati del trattamento. I progressi nella chirurgia e nella radioterapia hanno migliorato la conservazione funzionale degli organi corrispondenti e ridotto la morbilità e la mortalità complessiva. Ad esempio, le nuove tecniche di chirurgia robot-assistita per il carcinoma orofaringeo [6] e quelle di microchirurgia laser minimamente invasiva per il carcinoma laringeo e ipofaringeo [7] possono aumentare notevolmente la probabilità di preservare la funzione. I progressi nella radioterapia conformazionale, come la radioterapia a intensità modulata (IMRT) e la radioterapia a guida d’immagine, possono anche ridurre la morbilità [8]. In particolare, l’introduzione degli inibitori del checkpoint immunitario per il trattamento del tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico ha migliorato in modo significativo la prognosi di molti pazienti, di cui si parlerà prima in seguito.

Tumori della testa e del collo ricorrenti e/o metastatizzati

I tumori della testa e del collo ricorrenti e/o metastatici sono associati a una prognosi sfavorevole. La maggior parte dei pazienti con recidiva primaria localizzata – come i pazienti con tumori metastatici della testa e del collo – riceve una terapia sistemica palliativa, poiché solo alcuni pazienti selezionati con recidiva loco-regionale possono essere trattati con la chirurgia o la radioterapia rinnovata [9]. Di conseguenza, una valutazione interdisciplinare della situazione della malattia, di eventuali trattamenti precedenti e della situazione individuale è sempre necessaria per la scelta individuale della migliore strategia terapeutica. Per molti anni, la terapia standard per i tumori recidivati e/o metastatici è stata il cosiddetto “regime EXTREME”, che comprende la chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino) in combinazione con fluorouracile (5-FU) e cetuximab, un anticorpo contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), seguito da una terapia di mantenimento con cetuximab [10]. Il trattamento con il regime EXTREME ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di circa dieci mesi nello studio pivotal. Per i pazienti che non erano idonei al regime EXTREME, i taxani e il metotrexato erano alcune delle poche opzioni di trattamento disponibili. Con queste sostanze, la sopravvivenza globale mediana scende a sei mesi [11]. Questi dati dimostrano che sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con tumori della testa e del collo ricorrenti/metastatici.

Negli ultimi anni, le terapie con inibitori del checkpoint si sono affermate come un nuovo standard in molte entità tumorali. I tumori della testa e del collo sono associati a deficit immunitari, come l’alterazione della funzione delle cellule natural killer e la compromissione dei linfociti T che si infiltrano nel tumore, il che costituisce la motivazione per studiare gli inibitori del checkpoint immunitario in questi tumori [11]. Nivolumab e pembrolizumab, entrambi anticorpi monoclonali IgG4 anti-PD-1, sono stati studiati in studi di fase III in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (cavità orale, orofaringe, laringe o ipofaringe) dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino e confrontati con l’anticorpo o la chemioterapia a scelta del medico responsabile dello studio (docetaxel, cetuximab o metotrexato). Il “fallimento al platino” è stato definito come progressione della malattia entro sei mesi dalla chemioterapia contenente platino, utilizzata con intento curativo (combinazione con radioterapia) o palliativo. Lo studio CheckMate-141 è il primo studio di fase III a dimostrare l’efficacia di nivolumab rispetto alla chemioterapia (hazard ratio [HR] per la morte 0,70; p=0,01). Inoltre, nivolumab si è dimostrato meglio tollerato (effetti collaterali G3/4 13,1% contro 35,1% per nivolumab e chemioterapia, rispettivamente) e ha portato a un miglioramento della qualità di vita [12,13]. Nivolumab è stata la prima opzione terapeutica in assoluto a migliorare significativamente la sopravvivenza globale nei pazienti con tumore della testa e del collo recidivato/metastatico che avevano fallito la chemioterapia a base di platino [12]. Nello studio KEYNOTE-040, progettato in modo simile allo studio CheckMate 141, pembrolizumab ha anche aumentato la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia [14]. Vale la pena ricordare che in entrambi gli studi non era richiesta alcuna prova di espressione di PD-L1 come criterio di inclusione e l’endpoint primario non dipendeva dallo stato di PD-L1. Nessuno degli studi ha mostrato una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. Come per altri tumori solidi, l’aumento della sopravvivenza globale era quindi dovuto principalmente al fatto che l’immunoterapia ha portato al controllo della malattia a lungo termine in alcuni pazienti. Ad esempio, sebbene solo il 13% dei pazienti abbia mostrato una risposta radiologica al nivolumab, la durata mediana della risposta è stata di 9,7 mesi – il doppio rispetto alla chemioterapia [15]. Gli anticorpi contro PD-L1 sono stati studiati sia come monoterapia che in combinazione con anticorpi contro CTLA-4 dopo il fallimento della terapia a base di platino. Dopo gli studi iniziali di Fase II con durvalumab (anticorpo anti-PD-L1) nei pazienti con alta espressione di PD-L1 (≥25%) nello studio HAWK [16] e durvalumab, durvalumab più tremelimumab (anticorpo anti-CTLA-4) o tremelimumab da solo nei pazienti con bassa espressione di PD-L1 (<25%) nello studio CONDOR [17], è stato avviato lo studio di Fase III EAGLE [18]. In questo studio, i pazienti con tumore della testa e del collo recidivato/metastatico che avevano fallito la terapia a base di platino sono stati randomizzati tra durvalumab più tremelimumab, durvalumab in monoterapia o chemioterapia standard a scelta del medico dello studio. Lo studio non ha mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza con durvalumab (HR 0,88; p=0,20) o durvalumab più tremelimumab (HR 1,04; p=0,76) rispetto alla chemioterapia. Considerando la potenza limitata dei confronti inter-studio, è degno di nota il fatto che la sopravvivenza globale mediana nel braccio durvalumab era simile a quella di nivolumab nello studio CheckMate-141 (7,6 e 7,5 mesi, rispettivamente), ma la sopravvivenza globale mediana nel braccio di controllo era numericamente più lunga nello studio EAGLE rispetto a CheckMate-141 (8,3 mesi e 5,1 mesi, rispettivamente). Un’analisi esplorativa dello studio EAGLE suggerisce che questa sopravvivenza globale più alta del previsto nel gruppo di controllo può essere dovuta a caratteristiche sbilanciate al momento dell’inclusione nello studio (percentuale più alta di pazienti con ECOG PS 0 e metastasi a distanza senza recidiva locale/regionale nel gruppo di controllo), all’uso maggiore di paclitaxel nel gruppo di controllo e al successivo trattamento con anticorpi anti-PD-1. [18]. In che misura la differenza tra gli anticorpi PD-1 e PD-L1 abbia rilevanza clinica non è attualmente chiaro.

Il comprovato beneficio della terapia con gli inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti con tumore della testa e del collo recidivato/metastatico dopo il fallimento della terapia a base di platino ha portato alla valutazione di queste sostanze nella terapia palliativa di prima linea. Lo studio randomizzato di fase III KEYNOTE-048 ha confrontato la monoterapia con pembrolizumab e un trattamento combinato con platino/5-FU e pembrolizumab con il regime EXTREME (platino/5-FU/ cetuximab) [19]. Le analisi statistiche per la sopravvivenza globale sono state eseguite nella popolazione totale e in sottogruppi definiti in base all’espressione di PD-L1. L’espressione di PD-L1 è stata classificata in base al cosiddetto “punteggio di positività combinato ” (CPS) (CPS ≥1 e ≥20). Il CPS è definito come il numero di cellule PD-L1-positive (cellule tumorali, linfociti, macrofagi) diviso per il numero totale di cellule tumorali e moltiplicato per un fattore 100. La monoterapia con pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza complessiva nei pazienti con CPS ≥1 e ≥20. Sebbene il tasso di risposta sia stato inferiore rispetto alla chemioterapia (19-21% vs. 36%), la durata mediana della risposta è stata quintuplicata con la monoterapia con pembrolizumab (20,9 vs. 4,5 mesi). La chemioterapia più pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale in tutte e tre le popolazioni. Non c’è stata alcuna differenza significativa nel tasso di risposta e nel tempo libero da progressione tra il trattamento combinato di chemioterapia più pembrolizumab e il regime EXTREME. Come previsto, la monoterapia con pembrolizumab era associata a una minore tossicità, mentre il platino/5-FU più pembrolizumab aveva un tasso di eventi avversi simile a quello del regime EXTREME. Lo studio di fase III KESTREL ha randomizzato i pazienti 2:1:1 a durvalumab da solo, durvalumab più tremelimumab o al regime EXTREME (NCT02551159). L’endpoint primario è la sopravvivenza globale con la monoterapia con durvalumab rispetto a EXTREME nei pazienti con elevata espressione di PD-L1 (definita come espressione di >50% nelle cellule tumorali o > 25% nei linfociti infiltranti il tumore). L’endpoint secondario è la sopravvivenza globale con durvalumab più tremelimumab rispetto a EXTREME per tutti i pazienti. Non sono ancora stati pubblicati dati. Tuttavia, è stato annunciato tramite comunicato stampa che lo studio non ha raggiunto i suoi obiettivi finali.

Per la terapia di prima linea, si può riassumere che lo studio KEYNOTE-048 è il primo studio positivo dopo la pubblicazione dello studio EXTREME nel 2009 e ha cambiato lo standard di cura. Tuttavia, ci sono ancora alcune domande senza risposta sulla pratica quotidiana. Una di queste è se i pazienti con una CPS ≥20, che rappresentavano il 44% dei pazienti con comprovata espressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048, fossero la ragione del beneficio della monoterapia con pembrolizumab nel gruppo CPS ≥1. La domanda se la monoterapia con pembrolizumab sia sufficiente per i pazienti con CPS 1-19 non può avere una risposta univoca. Un’analisi di sottogruppo dello studio KEYNOTE-048 ha mostrato che pembrolizumab aveva ancora un beneficio rispetto a EXTREME nella CPS 1-19 (HR 0,86), sebbene minore rispetto ai pazienti* con CPS ≥20 (HR 0,58) [20]. Nella pratica clinica, la decisione a favore della monoterapia con pembrolizumab rispetto alla terapia combinata con platino/5-FU più pembrolizumab per i pazienti con CPS 1-19 dipende principalmente dal tumore e dal carico di sintomi. Inoltre, si devono prendere in considerazione anche le comorbidità e le condizioni generali delle persone colpite. Nei pazienti con CPS 1-19 e un elevato carico tumorale e/o sintomi significativi correlati al tumore, la chemio-immunoterapia combinata è spesso preferita per massimizzare la risposta potenziale. Un’altra domanda riguarda la sequenza di trattamento dei pazienti PD-L1-negativi, che rappresentano circa il 15% delle persone colpite. Un’analisi di sottogruppo per i pazienti PD-L1 negativi nello studio KEYNOTE 048 ha mostrato un beneficio per il regime EXTREME rispetto al trattamento di combinazione con pembrolizumab (HR 1,22) [20]. Tuttavia, dato il numero ridotto di pazienti in questa coorte e il fatto che si trattava di un’analisi di sottogruppo non pianificata, non si può concludere che i pazienti PD-L1 negativi non dovrebbero essere trattati con la combinazione di platino/5-FU e pembrolizumab. In sintesi, la monoterapia con pembrolizumab nei pazienti con elevata espressione di PD-L1 (CPS ≥20) e la terapia di combinazione di platino/5-FU e pembrolizumab, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, ma soprattutto nei tumori PD-L1-positivi, rappresentano un nuovo standard terapeutico. (Fig. 1). Per i pazienti che mostrano una progressione del tumore durante o dopo questa terapia di prima linea, le chemioterapie sopra citate (docetaxel, metotrexato) o il trattamento con cetuximab sono opzioni di trattamento disponibili. Nuovi approcci immunoterapeutici sono attualmente oggetto di numerosi studi. Ad esempio, lo studio INTERLINK-1 è aperto al reclutamento in diversi centri in Svizzera. Questo studio randomizzato confronta cetuximab con la combinazione di cetuximab e l’inibitore del checkpoint immunitario monalizumab diretto contro NKG2A (NCT04590963).

Oltre all’espressione di PD-L1, lo stato dell’HPV potrebbe servire anche come biomarcatore clinico per prevedere la risposta alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario. L’infezione da HPV porta alla produzione di proteine legate al virus che possono innescare una risposta de novo delle cellule T e una maggiore infiltrazione del tumore con cellule T CD8+ [21]. Nello studio di fase II KEYNOTE-055, il tasso di risposta al pembrolizumab è stato del 22% nei pazienti con tumori p16-positivi e del 16% nei tumori p16-negativi [22]. Una meta-analisi ha anche mostrato che lo stato dell’HPV sembra correlarsi con il tasso di risposta al trattamento anti-PD-1 indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dal carico di mutazioni tumorali [23]. Un’altra meta-analisi ha concluso che i pazienti con tumori HPV-positivi hanno avuto esiti significativamente migliori se trattati con inibitori del checkpoint immunitario [24]. Non è ancora possibile valutare in modo definitivo se questi risultati siano rilevanti nella pratica clinica quotidiana. Le attuali linee guida sull’immunoterapia per i tumori della testa e del collo non raccomandano ancora di utilizzare lo stato dell’HPV per prendere decisioni sul trattamento [25].

Tumori della testa e del collo localmente avanzati

Oltre il 60% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo presenta uno stadio III o IV, caratterizzato da tumori di grandi dimensioni con marcata invasione locale, evidenza di metastasi nei linfonodi regionali o entrambi. La malattia localmente avanzata comporta un rischio elevato di recidiva locale (dal 15% al 40%) e di metastasi a distanza [26]. Gli approcci multimodali hanno migliorato i tassi di guarigione, mirando a preservare la funzione e la qualità della vita [27]. Le decisioni terapeutiche in queste fasi richiedono un complesso bilanciamento tra morbilità, possibili effetti collaterali e conservazione della funzione. Inoltre, dipendono fortemente dalle dimensioni e dalla posizione anatomica del tumore primario, dallo stadio della malattia, dall’età della persona colpita, dalle sue preferenze, nonché dalle sue condizioni generali e dalle malattie concomitanti. Queste decisioni terapeutiche dovrebbero quindi essere sempre prese su base interdisciplinare nell’ambito di un comitato tumori.

Nel caso di tumori localmente avanzati, resecabili, la terapia adiuvante, che consiste nella radioterapia o nella radio-chemioterapia combinata (RCT), segue la resezione con l’intenzione di un trattamento curativo. Questo dipende dai fattori di rischio e dalle comorbidità delle persone colpite. L’evidenza microscopica di cellule tumorali sul resecato (R1) e l’evidenza di crescita extracapsulare nei linfonodi sono considerati fattori di rischio “ad alto rischio”. Se sono presenti, si raccomanda un RCT combinato adiuvante. Il cisplatino si è affermato come agente chemioterapico qui [28,29].

Quando la resezione chirurgica non è tecnicamente o comorbidamente fattibile o porterebbe a risultati funzionali a lungo termine potenzialmente scarsi, la RCT definitiva è lo standard curativo stabilito. Quasi 20.000 pazienti con tumori della testa e del collo localmente avanzati sono stati inclusi in un’ampia meta-analisi (Meta-analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer [MACH-NC]). L’RCT combinato ha dimostrato di ridurre la mortalità a 5 anni di 6,5 punti percentuali rispetto alla sola radioterapia (HR 0,83; p<0,001). La chemioterapia aggiuntiva di induzione o adiuvante non ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla sola RCT [30]. Il cisplatino ad alto dosaggio (100 mg/m2^{di superficie corporea} , somministrato per via endovenosa ogni 21 giorni per tre cicli) somministrato in concomitanza con la radioterapia nell’ambito di un RCT definitivo è l’attuale standard di cura. Tuttavia, a causa delle significative tossicità a breve e a lungo termine associate al cisplatino, il suo utilizzo è riservato principalmente ai pazienti più giovani che non presentano gravi comorbilità [30–32]. Questo ha portato a diverse modifiche e variazioni del regime originariamente utilizzato di cisplatino (una volta ogni tre settimane). Nelle revisioni sistematiche, i dati sono stati confrontati tra il cisplatino una volta alla settimana e il cisplatino ogni tre settimane (criterio di inclusione: dose cumulativa di cisplatino ≥180 ^mg/m2). Questo ha mostrato risultati simili e tassi più bassi di effetti collaterali gravi, soprattutto nefro- e ototossicità [33]. Siamo stati in grado di confermarlo anche nella nostra analisi, sebbene la dose cumulativa di cisplatino fosse inferiore nei ^pazientitrattati a intervalli settimanali [34]. La terapia settimanale con cisplatino può quindi essere utilizzata come alternativa accettabile, in quanto il dosaggio è più controllabile e la nefro- e l’ototossicità sono generalmente meno gravi. Inoltre, nei pazienti che non sono idonei per il cisplatino (ad esempio, i pazienti con malattia renale cronica, perdita cronica dell’udito, età avanzata o performance status ECOG borderline), il carboplatino viene spesso utilizzato in combinazione con un taxano, anche se non esiste un confronto diretto negli studi randomizzati controllati. Il cetuximab somministrato in concomitanza con la radioterapia era già stato approvato come terapia standard nel 2006, dopo che i dati avevano dimostrato che questo trattamento portava a un miglioramento del controllo loco-regionale e della sopravvivenza globale rispetto alla sola radioterapia [35]. Tuttavia, recenti studi randomizzati suggeriscono che la radioterapia combinata con cetuximab nei pazienti con carcinoma orofaringeo HPV-positivo ottiene risultati inferiori, compreso un tasso di sopravvivenza più basso, nel confronto diretto con il cisplatino ad alte dosi in combinazione con la radioterapia [36,37]. Pertanto, l’RCT combinato con cisplatino rimane la terapia standard preferita.

Un altro approccio promettente per migliorare la prognosi è quello di combinare l’RCT a base di cisplatino con lo xevinapant. Xevinapant è un antagonista degli inibitori dell’apoptosi. In uno studio randomizzato di fase II, l’aggiunta di xevinapant all’RCT ha migliorato significativamente il tasso di controllo loco-regionale del tumore come endpoint primario a 18 mesi, del 21% rispetto al placebo in combinazione con l’RCT (54% vs. 33%; p=0,026) [38]. Inoltre, è stato osservato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione dopo un follow-up di due anni rispetto al braccio di controllo (HR 0,37; p=0,0069). Dopo un periodo di follow-up di tre anni, Xevinapant più RCT ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 51% del rischio di morte rispetto a placebo più RCT (HR 0,49; p=0,0261). Per confermare questi risultati, è in corso lo studio randomizzato di fase III TrilynX (NCT04459715).

Grazie ai dati incoraggianti nel tumore della testa e del collo recidivato/metastatico, numerosi studi stanno attualmente esaminando l’uso degli inibitori del checkpoint immunitario nelle fasi precedenti, soprattutto nei tumori localmente avanzati, in combinazione con l’RCT. Ad esempio, lo studio multinazionale di fase III JAVELIN Head and Neck 100 [39] ha già studiato l’efficacia di avelumab, un inibitore di PD-L1, in combinazione con RCT con cisplatino rispetto al placebo in combinazione con RCT. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo un’analisi ad interim perché non ha mostrato alcun miglioramento del tempo libero da progressione [40]. Uno studio in corso sta esaminando il valore della terapia di mantenimento con atezolizumab dopo il completamento dell’RCT (IMvoke010; NCT03452137). Ulteriori studi stanno testando un RCT combinato con inibitori del checkpoint immunitario, seguito da una terapia di mantenimento. Il più grande di questi studi è KEYNOTE-412 (pembrolizumab vs. placebo; NCT03040999).

Un altro approccio interessante che è stato studiato in vari tumori e che ha portato a risultati promettenti è l’uso neoadiuvante degli inibitori del checkpoint immunitario [41,42]. Considerando la situazione di trattamento naïve e la mancanza di cellule resistenti al trattamento rispetto alla situazione di recidiva/metastatica, l’immunoterapia neoadiuvante può essere in grado di ottenere un effetto terapeutico più forte e duraturo. Ad esempio, il trattamento neoadiuvante anti-PD-1 in un modello murino con tumori della testa e del collo ha determinato una conversione dell’immunodominanza funzionale e ha indotto risposte immunitarie robuste dirette contro il tumore [43]. Schoenfeld et al. ha studiato nivolumab (N) in neoadiuvante in uno studio di fase II e la combinazione di nivolumab più ipilimumab (N+I) in una seconda coorte di 29 pazienti non trattati con carcinoma del cavo orale [44]. Nivolumab (3 mg/kg) è stato somministrato alle settimane 1 e 3, mentre ipilimumab (1 mg/kg) è stato somministrato soltanto alla settimana 1. Sebbene un totale di 21 pazienti abbia sperimentato eventi avversi, compresi quelli di grado 3/4 in 2 (N) e 5 (N+I), non ci sono stati ritardi nell’intervento. Inoltre, c’è stata evidenza di risposta a queste terapie in entrambe le coorti. In particolare, quattro pazienti (N, n=1; N+I, n=3) hanno avuto una risposta completa o quasi completa (<10% di cellule tumorali vitali). Questi risultati parlano della tollerabilità clinica e dell’efficacia dell’immunoterapia neoadiuvante. Altri dati interessanti sull’uso neoadiuvante degli inibitori del checkpoint immunitario sono stati forniti dallo studio CAIO [45], dallo studio IMCISION [46], dallo studio CheckMate 358 [47] e da altri studi [48–50], che hanno tutti dimostrato la fattibilità e l’efficacia di questa strategia terapeutica. Di conseguenza, sono stati avviati studi più ampi su questa base (ad esempio, lo studio randomizzato di fase III KEYNOTE-689, NCT03765918). Inoltre, è importante esplorare i possibili predittori di risposta per consentire la selezione dei pazienti adatti. In questo caso, è importante un’analisi dettagliata dei campioni di tumore, nonché dei possibili cambiamenti nel microambiente tumorale e delle cellule immunitarie infiltranti il tumore.

Riepilogo/Conclusione

L’introduzione dell’immunoterapia nel trattamento dei tumori ricorrenti e/o metastatici della testa e del collo ha cambiato radicalmente la terapia di questi quadri clinici e ha migliorato significativamente la loro prognosi. Il trattamento analogo a quello dello studio KEYNOTE-048 (chemioterapia contenente platino + 5-FU + pembrolizumab o pembolizumab mono in base al CPS e al carico del tumore/sintomo) si è affermato come la nuova terapia palliativa di prima linea. A causa dei risultati incoraggianti negli stadi tumorali avanzati, la questione del beneficio dell’immunoterapia si pone anche per gli stadi tumorali più precoci, in combinazione o in sequenza alla radioterapia e alla chemioterapia. È molto probabile che la sequenza delle diverse modalità di trattamento influenzi in modo significativo i risultati. Soprattutto considerando che la risposta delle cellule T antitumorali ha diverse fasi che possono essere prese di mira da diverse immunoterapie, e che sia la radioterapia che la chemioterapia possono modulare il sistema immunitario pur avendo effetti citotossici contro le cellule T [51]. Altri approcci combinati inediti sono in fase di sperimentazione clinica, combinando gli immunoterapici con vaccini contro l’HPV, vaccini tumorali specifici per il paziente, terapie mirate alle cellule T, virus oncolitici e altri immunomodulatori.

Conflitti di interesse

ED: Nessun conflitto di interessi.

SR: Compensi per servizi di consulenza (pagamento all’Ospedale Universitario di Basilea) da Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Eli Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Takeda. Finanziamento della ricerca da parte di AbbVie, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Merck. Supporto per la partecipazione al congresso da parte di Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, MSD, Roche, Takeda. Membro della Commissione federale sulle droghe dell’Ufficio federale della sanità pubblica.

Messaggi da portare a casa

• L’introduzione dell’immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario nel trattamento dei tumori della testa e del collo recidivati/metastatici ha migliorato significativamente la prognosi di questi pazienti.
• La monoterapia con l’anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab nei pazienti con elevata espressione di PD-L1 (CPS ≥20) e la terapia combinata di platino/5-FU e pembrolizumab (indipendentemente dall’espressione di PD-L1, ma soprattutto nel caso di un CPS ≥1) rappresentano il nuovo standard terapeutico per i tumori della testa e del collo recidivati/metastatici, sulla base dello studio KEYNOTE-048.
• Per i tumori localmente avanzati, non operabili, la radio-chemioterapia combinata definitiva (RCT) con cisplatino rimane la terapia standard. Le alternative farmacologiche al cisplatino in combinazione con la radioterapia sono il carboplatino combinato con un taxano e il cetuximab. Lo Xevinapant (antagonista degli inibitori dell’apoptosi) come aggiunta all’RCT sembra promettente (studio randomizzato di fase III attualmente in corso).
• L’uso dell’immunoterapia negli stadi tumorali più precoci in combinazione con la RCT, come terapia di mantenimento o nel contesto neoadiuvante, è oggetto di studi in corso.

Letteratura:

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DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(5): 6–12