Le nuove diagnosi basate sul fenotipo hanno dimostrato la loro validità

Un aggiornamento del gruppo ROSCO ha valutato il nuovo sistema di classificazione e ha aggiornato le raccomandazioni terapeutiche basate sull’evidenza. Una strategia di trattamento orientata ai sintomi si è dimostrata vincente nella pratica. Per quanto riguarda le correlazioni fisiopatologiche, ci sono alcune nuove scoperte interessanti.

I sintomi caratteristici della rosacea si manifestano prevalentemente a livello centrofacciale, interessando in particolare la fronte, il naso, il mento e le guance. La classificazione dei sottotipi utilizzata in precedenza (eritemato-teleangiectatica, papulopustolosa, fimotica, rosacea oculare) è stata sostituita nel 2017 da una diagnosi basata sul fenotipo [1–3]. In un aggiornamento pubblicato sul British Journal of Dermatology nel 2020, il gruppo internazionale responsabile ROSCO (Rosacea COsensus) ha confermato l’adeguatezza della nuova classificazione diagnostica [3]. Questo cambiamento di classificazione si basa sulla consapevolezza che la precedente classificazione dei sottotipi non riflette sufficientemente le manifestazioni osservate nella pratica, perché in realtà i sintomi spesso si sovrappongono e le transizioni sono fluide. Pertanto, il trattamento deve essere orientato principalmente ai sintomi della malattia. I sintomi principali includono vampate, eritema persistente, teleangectasie, papule con/senza pustole, cambiamenti fimatici della pelle e manifestazioni oculari [4] (Tab. 1). La sensazione di bruciore, bruciore, secchezza della pelle e l’edema circoscritto o diffuso sono considerati criteri diagnostici secondari. L’obiettivo primario di una terapia adeguata per la rosacea è quello di alleviare in modo significativo queste manifestazioni cliniche e questi sintomi. A seconda della gravità dei sintomi, si possono utilizzare diversi principi attivi, combinati tra loro.

Predisposizione genetica e peptidi antimicrobici

Secondo le attuali conoscenze, la rosacea è una malattia multifattoriale con una predisposizione genetica. Ci sono diversi risultati empirici recenti che sostengono questa tesi. Gli studi sui gemelli mostrano almeno il 50% di determinazione genetica nell’insorgenza della malattia [5]. Il restante 50% è dovuto a fattori ambientali, come i raggi UV, la temperatura (caldo estremo, freddo), i cibi piccanti, le bevande alcoliche e l’attività fisica [5]. In uno studio di associazione genome-wide su larga scala con i dati di 22.952 persone (2618 pazienti con rosacea e 20.334 controlli), sono stati identificati due polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati alla rosacea [6]. Dal punto di vista fisiopatologico, sembrano avere un ruolo la disregolazione del sistema immunitario innato e adattativo, i meccanismi neuroinfiammatori, le radiazioni ultraviolette (UV), le risposte infiammatorie locali ai microrganismi cutanei e le alterazioni della regolazione vascolare e linfatica [7]. Il sistema immunitario innato secerne peptidi antimicrobici nelle interfacce dell’organismo per una difesa non specifica contro gli agenti patogeni [4]. La catelicidina LL-37, presente negli esseri umani, è uno di questi peptidi antimicrobici ed è prodotta dalla pelle. LL-37 svolge un ruolo centrale nella patogenesi della rosacea e ha proprietà antimicrobiche, immunomodulatorie e angiogeniche. Nei pazienti affetti da rosacea, è stato possibile rilevare un modello specifico e un’aumentata concentrazione cutanea di peptidi di catelicidina, che possono essere attribuiti a un’aumentata produzione di molecole precursori della catelicidina e a un’aumentata espressione e attività della serina proteasi callicreina 5 [8]. L’aumento della produzione di catelicidina e dell’attività proteica è indotto dalla via di segnalazione della vitamina D, dallo stress ER (ER: reticolo endoplasmatico) e dal recettore Toll-like 2 (TLR2). [4,9].

Raccomandazioni di trattamento aggiornate

La classificazione diagnostica basata sul fenotipo dovrebbe consentire un trattamento più mirato e facilitare le misurazioni di follow-up del successo della terapia [10,11]. C’è molto in corso nel campo della ricerca sulla rosacea: ci sono oltre 150 studi in corso nel database ClinicalTrials.gov [2,12]. Una raccomandazione aggiornata basata sull’evidenza per la terapia di prima linea è stata pubblicata nell’ambito del progetto ROSCO nel 2019 (Tab. 2). In occasione della Riunione Annuale EADV 2019, il Prof. Bernard Cribier, Strasburgo (F), ha riassunto alcuni dei risultati più importanti dal suo punto di vista [2]:

Target 1 – Vasi (eritema, teleangectasia, arrossamento): Secondo una revisione Cochrane pubblicata nel 2019, l’uso di Nd:YAG e IPL può ridurre l’eritema e le teleangectasie [2,10]. Per quanto riguarda il trattamento topico, nello studio REVEAL [13], il principio attivo ossimetazolina 1x/d, che appartiene al gruppo dei simpaticomimetici, si è dimostrato efficace e sicuro nel ridurre l’eritema nel contesto della rosacea da moderata a grave. A 52 settimane dal basale, più di un terzo dei pazienti ha ottenuto un miglioramento di almeno 2 livelli sia nella Scala di valutazione dell’eritema del medico che nella Scala di autovalutazione del soggetto a 3 e 6 ore dall’applicazione. Esistono dati di efficacia a lungo termine sul carvedilolo, provenienti da un piccolo studio in cui è stato ottenuto un sollievo duraturo dalle vampate facciali distinte con 12,5 mg/d utilizzati per un periodo di 6 mesi [14]. La tossina botulinica ha portato a una riduzione dell’eritema in diversi studi empirici [2].

Obiettivo 2 – Infiammazione: Tra i farmaci non specifici, la doxiciclina, così come l’ivermectina, il metronidazolo e l’acido azelaico hanno mostrato una riduzione dei mediatori del sistema immunitario costitutivo [2]. I potenziali bersagli terapeutici includono i recettori Toll-like, i mastociti e l’enzima kallicreina [15]. Quest’ultimo è un fattore chiave coinvolto nella produzione di LL37 e di mediatori pro-infiammatori. I recettori Toll-like svolgono un ruolo importante nell’attivazione del sistema immunitario innato.

Obiettivo 3 – Componente neurovascolare: Questo comporta interazioni disregolate tra le terminazioni nervose e i vasi del derma superiore e dell’epidermide. La caratteristica primaria più comune di tutte le forme di rosacea cutanea è l’eritema transitorio o persistente sul viso. Eritema perilesionale di papule o pustole basato sulla vasodilatazione sostenuta e sullo stravaso di plasma indotto dagli infiltrati infiammatori. Al contrario, l’eritema transitorio è caratterizzato da una cinetica rapida, indipendente dalle papule e dalle pustole. Tra le attuali opzioni terapeutiche per l’eritema del viso, il gel topico di brimonidina 0,33%, un membro del gruppo degli agonisti selettivi degli α2-adrenocettori, si è dimostrato efficace [16].

Target 4 – Demodex folliculorum: Le applicazioni topiche di ivermectina e permetrina hanno mostrato effetti antiparassitari. In uno studio più piccolo [17], è stato dimostrato un duplice effetto antinfiammatorio e antiparassitario dell’ivermectina 1% applicata topicamente. Il trattamento è stato somministrato per un periodo di tre mesi e ha portato a una riduzione del numero di demodex di oltre il 95%. La dermoscopia si è rivelata utile per scopi diagnostici e per monitorare il decorso del trattamento [18]. È stato dimostrato che esiste una forte associazione tra la rosacea e la densità della colonizzazione Demodex, con il sospetto di una relazione indiretta [2]. L’uso di doxiciclina, metronidazolo e acido azelaico può migliorare la condizione clinica. 72 specie diverse di Demodex sono state identificate nella rosacea [19].

Obiettivo 5 – Microbiota in generale: gli studi hanno dimostrato che il microbioma cutaneo in generale varia molto da individuo a individuo e che una specifica colonizzazione batterica può persistere per mesi o anni. Il ruolo di diversi ceppi batterici come commensali o microrganismi patogeni nella malattia della rosacea non è ancora del tutto chiaro. È noto che il trattamento antibiotico sistemico (ad esempio, tetracicline, macrolidi, beta-lattamine) modula la composizione del microbiota [2,20].

Target 6 – Barriera cutanea: sono stati riscontrati un aumento della perdita di acqua transepidermica e una diminuzione dell’idratazione dello strato corneo [21]. Le modifiche specifiche della barriera cutanea sono correlate alla gravità della rosacea. Il deterioramento dell’immunità costitutiva patogenamente alterata sembra essere accompagnato da un deterioramento della barriera cutanea. L’idratazione della barriera cutanea è correlata all’attività infiammatoria e può essere influenzata positivamente dalla terapia con minociclina [22].

Target 7 – Ghiandole sebacee: un numero elevato di ghiandole sebacee nella pelle è associato all’espressione delle cellule stromali timiche (TSLP) e a specifici meccanismi di controllo immunologico, che sono compromessi nella rosacea. Il trattamento con isotretinoina orale a basso dosaggio è risultato significativamente più efficace nella rosacea papulopustolosa rispetto al placebo (57,4% vs. 10,4%, p<0,0001) [23]. Questa è anche la conclusione di una revisione Cochrane pubblicata nel 2019 [10]. In base a ciò, una dose da 0,10 a 0,15 mg/kg/d di isotretinoina raggiunge la migliore efficacia. Per l’indicazione della rosacea edematosa (“Morbus Morbihan”), una bassa dose di isotretinoina di 0,5 mg/kg/d è più promettente e mostra buoni risultati a lungo termine [2].

Obiettivo 8 – Esposizione ai raggi UV, alcol e fumo: Per quanto riguarda l’esposizione alle radiazioni UV, è stato riscontrato che il peptide LL37 della catelicidina, caratteristico della rosacea, determina una maggiore sensibilità alle radiazioni UVB. Questo riflette le interazioni tra i raggi UV, i vasi e il sistema immunitario costitutivo [24]. Per quanto riguarda l’alcol, è stato dimostrato un aumento dose-dipendente del rischio di incidenza della rosacea. [25]. Per quanto riguarda il fumo come possibile fattore di rischio, le prove sono incoerenti [26].

Letteratura:

1. Tan J, et al: Aggiornamento della diagnosi, classificazione e valutazione della rosacea: raccomandazioni del panel globale ROSacea COnsensus (ROSCO). Br J Dermatol 2017; 176(2): 431-438.
2. Cribier B: Rosacea: dal nuovo spettro alle nuove terapie. Prof. Bernard Cribier, MD, EADV Madrid, 12.10.2019.
3. Schaller M, et al: Raccomandazioni per la diagnosi, la classificazione e la gestione della rosacea: aggiornamento del panel globale ROSacea COnsensus 2019. British Journal of Dermatology 2020; 182(5): 1269-1276.
4. Reinholz M, et al: Patogenesi e clinica della rosacea come chiave per una terapia orientata ai sintomi. JDDG 2016; 14(S6): https://doi.org/10.1111/ddg.13139_g
5. Aldrich N, et al: Fattori genetici e ambientali che correlano con la rosacea: un’indagine basata sulla coorte di gemelli. JAMA Dermatol. 2015; 151: 1213-1219.
6. Chang AL, et al: Valutazione della base genetica della rosacea mediante studio di associazione genome-wide. J Invest Dermatol. 2015; 135: 1548-1555.
7. Cribier B: Fisiopatologia della rosacea: rossore, teleangectasie e rosacea. Ann Dermatol Venereol. 2011; 138 (Suppl. 3): S184-191.
8. Yamasaki K, et al: L’aumento dell’attività della serina proteasi e della catelicidina promuove l’infiammazione cutanea nella rosacea. Nat Med 2007; 13: 975-980.
9. Reinholz M, et al: LL-37: un peptide antimicrobico con un ruolo nelle malattie infiammatorie della pelle. Ann Dermatol. 2012; 24: 126-135.
10. Van Zuuren EJ, et al: Interventi per la rosacea basati sull’approccio fenotipico: una revisione sistematica aggiornata che include valutazioni GRADE. Br J Dermatol 2019; 181(1): 65-79.
11. Gallo RL, et al: Classificazione standard e fisiopatologia della rosacea: l’aggiornamento 2017 del Comitato di esperti della National Rosacea Society. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 148-155.
12. ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/
13. Draelos ZD, et al: Efficacia e sicurezza dell’ossimetazolina crema 1.0% per il trattamento dell’eritema persistente del viso associato alla rosacea: risultati dello studio REVEAL, in aperto, della durata di 52 settimane. JAAD 2018; 78(6): 1156-1163.
14. Pietschke K, Schaller M: Gestione a lungo termine del rossore facciale distinto e dell’eritema persistente della rosacea mediante trattamento con carvedilolo. Journal of Dermatological Treatment 2018; 29(3): 310-313.
15. Mascarenhas NL, et al: TRPV4 media l’attivazione dei mastociti nell’infiammazione da rosacea indotta dalla catelicidina. Journal of Investigative Dermatology 2017; 137: 972-975.
16. Steinhoff M, Schmelz M, Schauber J: Eritema facciale della rosacea – Eziologia, diverse fisiopatologie e opzioni di trattamento. Acta Derm Venerol 2016; 96: 579-586.
17. Schaller M, et al: Doppia azione antinfiammatoria e antiparassitaria dell’ivermectina 1% topica nella rosacea papulopustolosa. JEADV 2017; 31(11): 1907-1911.
18. Friedman P, et al: Utilità della dermoscopia nella diagnosi e nel monitoraggio del trattamento della demodicidosi. Dermatol Pract Practetp 2017; 7(1): 6.
19. Murillo N, Aubert J, Raoult D: Microbiota degli acari Demodex di pazienti con rosacea e controlli. Microb Pathogenesis 2014; 71-72: 37-40.
20. Woo YR, et al: Caratterizzazione e analisi del microbiota cutaneo nella rosacea: impatto degli antibiotici sistemici. J Clin Med 2020; 9(1): 185; https://doi.org/10.3390/jcm9010185
21. Kim J, et al: Valutazione clinica della gravità della rosacea: punteggio orientale vs. metodo di valutazione quantitativa con strumenti di imaging e biomedici. Ricerca e tecnologia sulla pelle 2016; 23 : 186v293.
22. Ni Raghallaigh S, Powell FC: I livelli di idratazione epidermica nei pazienti con rosacea migliorano dopo la terapia con minociclina. British Journal of Dermatology 2014; 171: 259-264.
23. Sbidian E, et al: Uno studio randomizzato-controllato di isotretinoina orale a basso dosaggio per la rosacea papulopustolosa difficile da trattare. Journal of Investigative Dermatology 2016; 136(6): 1124-1129.
24. Kulkarni NN, et al: La disfunzione immunitaria innata nella rosacea promuove la fotosensibilità e l’espressione delle molecole di adesione vascolare. J Invest Dermatol 2020; 140(3): 645-655.e6.
25. Lj S, et al. Assunzione di alcol e rischio di rosacea nelle donne statunitensi. J Am Acad Dermatol 2017; 76(6): 1061-1067.e2.
26. Li S, et al: Fumo di sigaretta e rischio di rosacea incidente nelle donne. Am J Epidemiol 2017; 186(1): 38-45.

PRATICA DERMATOLOGICA 2020; 30(5): 42-45