Pembrolizumab è tornato sul palcoscenico internazionale della terapia del tumore al polmone con un colpo di fulmine durante la presentazione dello studio KEYNOTE 024 al Congresso ESMO 2016 a Copenhagen. Le lezioni sul tema sono state così seguite che è stato necessario mettere a disposizione spontaneamente delle sale supplementari. Da ottobre, l’anticorpo è stato oggetto di molte discussioni tra gli esperti: rispetto alla chemioterapia a base di platino, ha prolungato sia la sopravvivenza libera da progressione che quella globale in prima linea (questa è la novità), con minori effetti collaterali. Inoltre, ci sono state importanti novità nel campo del cancro al seno, che è stato nuovamente confermato per la popolazione asiatica in occasione dell’ESMO ASIA a Singapore, alla fine dell’anno.
Pembrolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, blocca l’interazione tra il recettore del checkpoint immunitario PD-1 e i suoi ligandi PD-L1/-L2. Questi ligandi sono sovraespressi in alcuni tumori. Attraverso la via di segnalazione PD1, assicurano che le cellule T siano limitate nella loro attività e proliferazione o che la risposta immunitaria antitumorale dell’organismo sia indebolita. Pembrolizumab è attualmente in fase di studio in numerose indicazioni. Tuttavia, la sostanza ha fatto parlare di sé dopo la presentazione dello studio KEYNOTE 024 al congresso ESMO del 2016. Nel frattempo – per la precisione a novembre – lo studio è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine [1]. Un breve riassunto dei risultati.
Un vantaggio molto chiaro
Nello studio di fase III in aperto, 305 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, precedentemente non trattato, senza mutazione o traslocazione EGFR o ALK, ma con espressione di PD-L1 su almeno metà delle cellule tumorali, sono stati divisi in due gruppi: Uno ha ricevuto pembrolizumab a una dose fissa di 200 mg ogni tre settimane, l’altro ha ricevuto una chemioterapia a base di platino, ritenuta più appropriata dallo sperimentatore. In caso di progressione, era possibile il cross-over al gruppo pembrolizumab.
A causa dei risultati positivi, lo studio è stato interrotto in anticipo:
- Nell’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), c’è stata una significativa e marcata riduzione del rischio del 50% con l’uso dell’anticorpo (hazard ratio 0,50; 95% CI 0,37-0,68; p<0,001). Ciò corrisponde a una PFS di 10,3 contro 6 mesi.
- In uno degli endpoint secondari, la sopravvivenza globale, si è registrata una riduzione del rischio altrettanto chiara, pari al 40% (anch’essa significativa) – questo nonostante un elevato tasso di cross-over del 50%. Dopo sei mesi, il tasso di sopravvivenza era dell’80,2% rispetto al 72,4%, dopo un anno del 70% rispetto al 54%.
- Anche altri endpoint riflettono il beneficio: il tasso di risposta è stato del 44,8% rispetto al 27,8%. In media, la risposta è durata più a lungo e gli eventi avversi associati al trattamento di qualsiasi grado sono stati meno frequenti (73,4% contro 90%). Questo era vero anche quando si consideravano separatamente i gradi superiori (cioè i gradi 3-5) (26,6% contro 53,3%).
Si prospetta un cambio di potere
Per anni, la chemioterapia a base di platino è stata lo standard di cura per il NSCLC. Le terapie mirate hanno parzialmente interrotto questa supremazia, ma solo nei pazienti con mutazioni driver oncogeniche (come EGFR e ALK). In questo caso, le nuove terapie sono già importanti nel trattamento di prima linea. Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti, non sono un’opzione a causa della mancanza di mutazioni, ed è per questo che la chemioterapia rimane un importante pilastro.
Quindi, come affrontare i nuovi risultati sul pembrolizumab? Dopo l’impressionante presentazione dei dati al congresso ESMO, molte voci erano già a favore dell’avanzamento dell’immunoterapia al trattamento di prima linea. Con un ottimo tasso di risposta del 45%, una migliore sopravvivenza e un profilo di sicurezza, è giunto il momento di un nuovo standard. Il beneficio nella sopravvivenza globale, in particolare, è sorprendente ed estremamente rilevante; finora, le nuove sostanze in prima linea hanno ottenuto risultati soprattutto nella PFS.
Chi ne beneficia?
È chiaro che non tutti i pazienti riceveranno pembrolizumab in prima linea. Infine, il campione di KEYNOTE 024 con un’espressione di PD-L1 ≥50% rappresentava circa “solo” un terzo della popolazione totale sottoposta a screening. Inoltre, sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali, sotto steroidi o con malattie autoimmuni. Questo significa che il numero di persone colpite da pembrolizumab è “solo” il 10% dei casi nella pratica clinica, come hanno ipotizzato alcuni esperti? In ogni caso, altri pazienti beneficiano dell’immunoterapia oltre che della terapia mirata, come dimostra il campione dello studio, che si differenzia dagli studi con sostanze mirate: KEYNOTE 024 comprendeva soprattutto uomini, fumatori attuali o ex fumatori e un buon 20% aveva un carcinoma a cellule squamose.
Pertanto, è importante testare tutti i pazienti per l’espressione di PD-L1, oltre all’analisi delle mutazioni, per poter assegnare rapidamente la terapia di prima linea. Forse sempre più pazienti saranno risparmiati dalla chemioterapia.
In termini di costi, l’immunoterapia in prima linea potrebbe eliminare alcuni trattamenti di supporto che sarebbero necessari con la chemioterapia. Questo forse compensa in qualche modo il prezzo elevato di pembrolizumab nel bilancio?
MONALEESA-2: gli inibitori di CDK4/6 sul banco di prova
Nel numero dello scorso anno di InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE abbiamo già riferito i risultati positivi dello studio MONALEESA-2. Nel frattempo, i dati sono stati pubblicati anche sul NEJM [2]. Ricordiamo i tassi di PFS del 63% rispetto al 42,2% (a 18 mesi), che si sono protratti per una durata significativamente maggiore (hazard ratio di 0,56), e la risposta significativamente migliore del 52,7% rispetto al 37,1%. L’agente sperimentale ribociclib è stato co-somministrato con letrozolo e confrontato con placebo più letrozolo in prima linea in 668 donne in postmenopausa con carcinoma mammario ricorrente o metastatico positivo al recettore ormonale (HR+) e HER2-negativo (HER2-).
Il ribociclib è un inibitore CDK4/6. Appartiene quindi a una classe di farmaci “in espansione”, che attualmente viene testata intensamente negli studi clinici e dalla quale gli esperti si aspettano molto. Si spera di ottenere un beneficio più precoce e più ampio rispetto alla precedente terapia endocrina. In generale, i risultati sono davvero incoraggianti. Una sostanza di questo tipo è già approvata negli Stati Uniti. Tuttavia, rimangono domande sugli effetti a lungo termine e sul profilo di sicurezza associato.
Anche la popolazione asiatica trae vantaggio
All’ESMO di Copenaghen, uno dei temi trattati è stato quello di quali pazienti potrebbero beneficiare di ribociclib. Nel frattempo, un sottogruppo etnico, quello asiatico, è stato studiato in modo più approfondito – i primi dati sono stati disponibili a ESMO ASIA 2016. Si tratta di un’analisi predefinita del sottogruppo MONALEESA-2.
Per cominciare, il gruppo asiatico ha fatto altrettanto bene rispetto al gruppo occidentale in termini di sopravvivenza libera da progressione. L’analisi è stata quindi accolta positivamente dai visitatori – consolida l’opinione prevalente sul beneficio dell’inibizione di CDK4/6 nel carcinoma mammario avanzato. La domanda è: questo percorso è una possibile risposta alla resistenza alla terapia endocrina che si verifica a un certo punto nella maggior parte delle donne?
Complessivamente, ben il 23% di tutti i casi di cancro al seno viene diagnosticato in Asia, il che rende il gruppo un oggetto di studio rilevante. Non è stata quindi una coincidenza che l’analisi sia stata inserita come primo abstract dell’ultima ora del congresso.
68 pazienti asiatici hanno partecipato a MONALEESA-2, rappresentando il 10% della popolazione totale. La PFS è stata nuovamente prolungata in modo significativo dall’aggiunta di ribociclib, con un hazard ratio di 0,298 (95% CI 0,134-0,662). Il 26% del gruppo ribociclib rispetto al 64% del gruppo placebo ha interrotto il trattamento, soprattutto a causa della progressione della malattia, ma nel 3% dei casi anche a causa degli effetti collaterali (nel braccio verum).
Nel complesso, gli autori hanno concluso che l’agente sperimentale insieme a letrozolo era anche in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo asiatico rispetto al trattamento con il solo inibitore dell’aromatasi, sempre con un profilo di sicurezza accettabile.
Fonte: ESMO, 7-11 ottobre 2016, Copenaghen; ESMO ASIA, 16-19 dicembre 2016, Singapore
Letteratura:
- Reck M, et al: Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule PD-L1-positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1823-1833.
- Hortobagyi GN, et al: Ribociclib come terapia di prima linea per il cancro al seno avanzato HR-Positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(1): 34-36
