Linee guida, telemonitoraggio e lezioni dagli studi negativi

All’incontro di tre Paesi a Berna sul tema dell’insufficienza cardiaca, gli esperti hanno parlato dell’implementazione delle linee guida nella pratica e hanno approfondito le possibilità del telemonitoraggio. Inoltre, è stato discusso il beneficio clinico concreto della diagnosi con biomarcatori. L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata rappresenta una sfida particolare, ma vale la pena dare un’altra occhiata da vicino alla situazione dello studio (finora piuttosto deludente).

(ag) Il Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, Ospedale Universitario di Zurigo, ha parlato dell’attuazione delle linee guida ESC nella pratica ambulatoriale: cosa sarebbe auspicabile e a che punto siamo? La pubblicazione dello studio PARADIGM-HF fa sperare in una nuova era nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFREF). Guardando indietro, come fa un articolo del New England Journal of Medicine [1], si può notare che la ricerca è stata complessivamente molto produttiva negli ultimi tre decenni e che sono stati fatti progressi costanti: Mentre all’inizio del periodo in esame (1986-2014) solo la digossina e i diuretici erano disponibili in prima linea (senza benefici in termini di mortalità), oggi esistono forti evidenze di riduzione della mortalità per gli ACE-inibitori, i beta-bloccanti, i dispositivi cardiaci, gli antagonisti dell’aldosterone e, più recentemente, per i cosiddetti ARNI. ARNI (inibitori della neprilisina del recettore dell’angiotensina). “Quindi possiamo essere orgogliosi di ciò che abbiamo già raggiunto e sperare che lo sviluppo continui”, ha detto l’oratore. “Tuttavia, ci vuole sempre un po’ di tempo prima che lo stato attuale della ricerca o le linee guida arrivino completamente nella pratica: Si presume un ritardo di circa 15 anni – solo allora le innovazioni sono profondamente radicate nella pratica clinica quotidiana. Questa circostanza è indipendente dall’attenzione che ricevono le rispettive linee guida: Le linee guida sull’insufficienza cardiaca sono di gran lunga le più lette e cliccate sul sito web dell’ESC”.

Meglio del previsto?

Tuttavia, se si esaminano i dati dei registri, si vede che l’implementazione sta sicuramente progredendo e sta funzionando meglio in Europa di quanto si possa pensare: Un registro a lungo termine con 12.440 pazienti provenienti da 21 Paesi ESC è stato analizzato a questo proposito da Maggioni et al. [2] valutato. Gli autori concludono che il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, in particolare, è per lo più aderente alle linee guida (compresi i motivi della non aderenza):

Il 3,2% dei pazienti con frazione di eiezione ridotta non riceve ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina, anche se sarebbero indicati.
Il 2,3% non riceve beta-bloccanti, anche se sarebbero indicati.
Il 5,4% non riceve antagonisti dell’aldosterone, anche se sarebbero indicati.

Circa un terzo di tutti i pazienti riceve il farmaco nella dose target, mentre per i restanti due terzi ci sono ragioni documentate per cui ciò non avviene (soprattutto la titolazione in corso è stata indicata come una ragione).

“Secondo il documento, tuttavia, c’è una sottorappresentazione rilevante dei dispositivi: quasi la metà dei pazienti che dovrebbero ricevere un dispositivo (“cardioverter-defibrillatore impiantabile” ICD, “terapia di risincronizzazione cardiaca” CRT) non lo riceve. Le ragioni più importanti sono l’incertezza del medico sull’indicazione, il rifiuto del paziente o la logistica/costi”, ha spiegato il Prof. Ruschitzka. “Negli Stati Uniti, un paziente potrebbe fare causa per una simile circostanza. Non bisogna dimenticare che non solo i farmaci, ma anche i dispositivi di impianto hanno un’evidenza IA. Fonarow et al. [3] concludono che la corretta implementazione delle conoscenze basate sull’evidenza nella pratica potrebbe prevenire quasi 68.000 decessi all’anno (di cui ben 20.000 attraverso l’uso indicato dei dispositivi). Naturalmente, i costi giocano un ruolo decisivo: se dovessimo fornire a tutti i pazienti i dispositivi con tale indicazione, le nostre compagnie di assicurazione sanitaria andrebbero presto in bancarotta.

L’assistenza a lungo termine nella pratica

Punti chiave importanti per un’implementazione ancora migliore sono approcci multidisciplinari funzionanti (coinvolgimento del personale infermieristico) e programmi di formazione specifici per l’insufficienza cardiaca, che potrebbero compensare la mancanza di specialisti in questo campo. Il Prof. Dr. med. Stefan Störk, di Würzburg, ha quindi sottolineato la grande importanza della formazione continua per diventare infermiere specializzato in insufficienza cardiaca. Questo profilo professionale è molto eterogeneo, a seconda della gamma di servizi richiesti nel rispettivo contesto. I componenti essenziali sono l’educazione e la consulenza del paziente. Secondo il relatore, la natura sindromica dell’insufficienza cardiaca richiede assistenti che abbiano una “formazione multimorbida”. Una strategia di cura strutturata per l’insufficienza cardiaca è un prerequisito per il successo della terapia multidimensionale a lungo termine: il programma di cura HeartNetCare-HF™ Würzburg comprende, ad esempio, il monitoraggio telefonico infermieristico, l’educazione telefonica del paziente e un concetto di documentazione standardizzato.

Ma quali sono le prove concrete del telemonitoraggio nei pazienti con insufficienza cardiaca? Questa domanda è stata affrontata dal Prof. Dr. med. Friedrich Köhler, Berlino: “Il telemonitoraggio funziona solo come parte della cosiddetta Gestione Remota del Paziente (RPM) – che consiste in una terapia basata su linee guida, formazione/auto-abilitazione e telemonitoraggio (invasivo con impianti o non invasivo). C’è voluto un po’ di tempo prima che venissero condotti studi controllati e randomizzati sulla procedura”. Esempi importanti sono:

IN-TIME [4]: È l’ultimo studio. Per la prima volta, è stata dimostrata anche una riduzione della mortalità grazie al telemonitoraggio.
CAMPIONE [5]: Ha mostrato una riduzione del 30% del tasso di ospedalizzazione nel gruppo di monitoraggio.
TIM-HF [6]: Nell’endpoint primario (mortalità per tutte le cause), non è stato riscontrato alcun effetto nonostante i grandi sforzi (confronto tra il gruppo di telemonitoraggio e il gruppo con assistenza standard). Tuttavia, c’è stato un miglioramento della qualità di vita.

Soprattutto il sottogruppo di pazienti dopo un ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca sembra beneficiare della telemedicina (è emerso chiaramente, tra l’altro, in un’analisi prespecificata del sottogruppo TIM-HF [7]).

“La situazione dello studio, sebbene promettente, non è quindi ancora sufficiente per essere inclusa nelle linee guida. Stiamo quindi intraprendendo ulteriori studi (ad esempio TIM-HF II). A questo punto, è chiaro che i pazienti con insufficienza cardiaca cronica sistolica (NYHA II e III) beneficiare del telemonitoraggio fino a dodici mesi dopo il ricovero. Questo dovrebbe essere seguito da un’auto-imprenditorialità che dura tutta la vita”, dice l’esperto.

Importanza dei biomarcatori

Il BNP e l’NT-proBNP sono i migliori biomarcatori per la diagnosi di insufficienza cardiaca, secondo numerosi studi in diversi contesti. Tuttavia, secondo il Prof. Dr. med. Hans-Peter Brunner-La Rocca, Maastrich, l’effetto effettivo di un test BNP sull’esito clinico (cioè il beneficio concreto) è stato studiato in modo prospettico piuttosto raramente e rimane in gran parte poco chiaro: una meta-analisi [8] ha confrontato l’assistenza di routine per la dispnea acuta con il test BNP diagnostico. Conclude che la durata del ricovero potrebbe essere leggermente ridotta di 1,22 giorni con il test (eseguito nel reparto di emergenza) e che il tasso di ricovero potrebbe essere ridotto del 18% (non significativo). La mortalità non è stata influenzata dal test.

Un nuovo interessante esempio di biomarcatore cardiaco è rappresentato dai cosiddetti “RNA lunghi non codificanti” (LIPCAR): La LIPCAR permette di identificare i pazienti con rimodellamento cardiaco ed è associata in modo indipendente ai futuri decessi cardiovascolari nell’insufficienza cardiaca [9].

Lezioni dagli studi negativi

“Negli ultimi dieci anni, ci siamo occupati principalmente di HFREF, qui abbiamo condotto studi con risultati positivi e ci siamo celebrati”, afferma il PD Dirk Westermann, MD, Amburgo. “Ma cosa abbiamo imparato nello stesso tempo per i pazienti con HFPEF (con frazione di eiezione preservata)? Quasi niente, a quanto pare. Ad oggi, nessun trattamento è stato in grado di dimostrare una riduzione convincente della mortalità o della morbilità (il che si riflette anche nelle linee guida). Tuttavia, è fondamentale esaminare molto attentamente gli studi in questo settore (come PEP-CHF, Charm-Preserved, I-Preserve, TOPCAT) e non farsi scoraggiare dai risultati negativi o neutri”.
PEP-CHF [10] ha mostrato un allineamento completo delle curve (placebo e perindopril) nell’endpoint primario composito (mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione) a lungo termine, quindi è uno studio neutro. Lo studio aveva una potenza statistica troppo bassa per il suo endpoint primario, e molti pazienti hanno interrotto la terapia con verum e placebo dopo un anno e sono passati agli ACE-inibitori. Questo potrebbe aver influenzato i risultati.

Charm-Preserved [11], invece, ha mancato di poco la significatività nell’endpoint primario (morte cardiovascolare o ospedalizzazione) (sono stati confrontati candesartan e placebo): p=0,051. A un esame più attento, questo risultato era dovuto esclusivamente ai tassi di ospedalizzazione significativamente più bassi (p=0,047).

I-Preserve [12] non ha mostrato alcuna differenza nella somministrazione di irbesartan o placebo (l’endpoint primario era il composito di mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione).

Anche TOPCAT [13] non ha raggiunto l’endpoint primario di morte cardiovascolare, arresto cardiaco o ospedalizzazione (spironolattone vs. placebo), ma, come Charm-Preserved, ha avuto un tasso di ospedalizzazione significativamente inferiore (p=0,04). I risultati sembrano anche dipendere dall’origine dei pazienti (l’esito non specificato per il collettivo statunitense ha mostrato un miglioramento significativo dell’ospedalizzazione e della mortalità).

HFPEF – un caso difficile

“La domanda è perché banalizziamo le prove fino a questo punto. In altre aree, una riduzione significativa dei tassi di ospedalizzazione sarebbe sufficiente per l’inclusione nelle linee guida. Il problema mi sembra che non sappiamo davvero cosa vogliamo ottenere con la terapia nell’HFPEF”, ha detto. “Quali sono i pazienti che vogliamo effettivamente curare: HFPEF con o senza disfunzione diastolica? In Charm-Preserved e I-Preserve, ad esempio, ha partecipato un numero molto diverso di pazienti con disfunzione diastolica (67 vs. 53%). E il cut-off BNP è sufficiente da solo? Una domanda legittima è anche se la co-medicazione potrebbe essere un problema. Infine, è auspicabile che in futuro ci siano approcci più specifici (sotto la parola d’ordine “medicina personalizzata”) e più orientati all’obiettivo”.

Dal punto di vista odierno, è quantomeno dubbio che gli ARNI celebrati nell’HFREF porteranno a un successo clamoroso anche nell’HFPEF. Resta da vedere (per ora c’è lo studio PARAMOUNT su questo).

Secondo il PD Dr med Micha Maeder, San Gallo, i possibili bersagli terapeutici futuri sono la disfunzione diastolica/fibrosi miocardica, l’ipertensione polmonare, la frequenza cardiaca/incompetenza cronotropa e l’anemia/carenza di ferro. La Tabella 1 offre una panoramica della situazione dello studio.