L'inibitore SGLT-2 rallenta il declino della velocità di filtrazione glomerulare

Per la prima volta, è disponibile una terapia mirata per la malattia renale diabetica. Nello studio CREDENCE, canagliflozin ha portato a una riduzione del rischio clinicamente rilevante e statisticamente significativa di insufficienza renale e di eventi cardiovascolari maggiori. Gli inibitori SGLT-2 inibiscono i trasportatori di glucosio sodio-dipendenti a livello renale e svolgono un ruolo importante nel meccanismo di feedback tubuloglomerulare.

Esiste una tendenza globale all’aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 (T2DM) e dell’insufficienza renale cronica (CKD) [1,2]. La prevenzione e il trattamento della malattia renale diabetica nel T2DM sono essenziali, poiché colpisce circa il 40% dei pazienti ed è stato dimostrato che aumenta il rischio cardiovascolare e di mortalità generale [3–5]. Il tempo che porta all’insufficienza renale terminale è variabile a livello individuale e può essere ritardato da un trattamento adeguato. La malattia renale è definita come un’alterazione della struttura e della funzione renale di durata superiore a 3 mesi ed è classificata secondo lo schema CGA: causa, GFR (G1-G5) e albuminuria (A1-A3). Dall’inizio degli anni 2000, fino a poco tempo fa è successo poco in termini di nuove opzioni terapeutiche specifiche per i pazienti diabetici con nefropatia. È noto da diversi decenni che l’ipertensione è un fattore di rischio; negli anni ’90, gli ACE-inibitori sono arrivati sul mercato come antipertensivi, seguiti pochi anni dopo dai bloccanti dei recettori dell’angiotensina, che sono diventati la pietra miliare del trattamento della nefropatia diabetica. Solo nel 2019 è stata raggiunta un’altra svolta nella ricerca di nuove opzioni terapeutiche, spiega il PD Dr. med. Nilufar Mohebbi, internista e nefrologo, studio e centro dialisi di Zurigo [6].

Canagliflozin interferisce con il meccanismo di feedback tubuloglomerulare

Nello studio CREDENCE (“The Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation study”), è stato dimostrato empiricamente che l’inibitore SGLT-2 canagliflozin è in grado di rallentare la progressione dell’insufficienza renale [7]. Il fatto che questo sia interessante non solo dal punto di vista diabetologico, ma anche da quello nefrologico, ha molto a che fare con il meccanismo d’azione di queste sostanze. Gli inibitori SGLT-2 inibiscono specificamente il trasportatore renale di glucosio sodio-dipendente SGLT-2 (“co-trasportatore di glucosio sodio-dipendente 2”) a livello renale, responsabile del riassorbimento del glucosio dalle urine al sangue, con conseguente aumento dell’escrezione di glucosio nelle urine. Questo è accompagnato da diuresi osmotica (circa 300 ml al giorno) e natriuresi passagenica [8]. La pressione arteriosa si riduce in media di circa 3 mmHg, il livello di acido urico nel siero di circa 0,4 mg/dl. Si verifica un aumento dell’ematocrito, spiegabile con la stimolazione della produzione di eritropoietina nel rene e inizialmente in parte con la riduzione del volume plasmatico [9,10]. Nel rene, lo stress tubulare è ridotto e l’ipertrofia dei tubuli prossimali diminuisce, il che può essere spiegato dalla minore richiesta di ossigeno e di energia dovuta al ridotto riassorbimento del glucosio [11]. Tra l’altro, gli inibitori SGLT-2 influenzano anche il feedback tubuloglomerulare, cioè il meccanismo di feedback del sistema tubulare renale che regola la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) al riassorbimento tubulare. L’attivazione del meccanismo di feedback tubuloglomerulare nel rene, con conseguente diminuzione dell’iperfiltrazione e della pressione intraglomerulare, porta a una riduzione del 30% dell’albuminuria e ha un effetto protettivo sull’organo [12]. Di conseguenza, la progressione della malattia renale viene ritardata, il che si manifesta con un calo ridotto della GFR nel tempo [11]. Ciò si riflette in una percentuale significativamente inferiore di pazienti che richiedono la dialisi [13,14].

Effetto nefroprotettivo di canagliflozin basato sull’evidenza

Il trattamento con canagliflozin rispetto al placebo ha comportato una riduzione del rischio del 30% per l’endpoint primario composito (malattia renale allo stadio finale, raddoppio dei livelli di creatina sierica, morte per cause cardiovascolari o renali) nello studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III sull’esito renale CREDENCE (n=4401) (Figura 1 ). Il rischio per l’endpoint composito specifico per i reni (malattia renale allo stadio finale, raddoppio dei livelli di creatina sierica e morte per cause renali) è stato ridotto significativamente del 34% [7]. I dati sulla sicurezza erano comparabili in entrambi i gruppi di trattamento. Sulla base dei risultati del programma di studi CREDENCE, nel giugno di quest’anno Invokana® (canagliflozin) ha ricevuto un’estensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio da parte di Swissmedic per ridurre il rischio di progressione verso la malattia renale diabetica nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e albuminuria (ACR >300 mg/g). Finora è l’unico inibitore SGLT-2 con tripla approvazione per la riduzione della glicemia, la prevenzione degli eventi cardiovascolari e la protezione della funzione renale nei pazienti con T2DM [15].

Raccomandazioni KDIGO per la terapia con gli inibitori SGLT-2

Secondo la KDIGO (“Kidney Diseases Improving Global Outcomes”) 2019, devono essere considerati i seguenti principi terapeutici [16]: Nei diabetici di tipo 2 con malattia renale e un eGFR ≥30 ml/min/1,73 ^{m2 , la} terapia del diabete deve includere un inibitore SGLT2. Se esiste un rischio di ipovolemia, prima di iniziare la terapia con un inibitore SGLT-2 si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di diuretici tiazidici o dell’ansa e i pazienti devono essere istruiti a controllare il loro peso. Una diminuzione reversibile della velocità di filtrazione glomerulare può verificarsi all’inizio della terapia, ma non deve essere un motivo per interrompere la terapia. Dopo aver iniziato la terapia, si raccomanda di continuarla – anche se l’eGFR scende al di sotto di 30 ml/min/1,73 ^m2 e finché non si verificano sintomi uremici.

Fonte: FOMF (WebUp) 27.8.20

Letteratura:

Collaborazione sui fattori di rischio delle MNT: Lancet 2016; 387: 1513-1530.
Fu H, et al: Mol Metab 2019; 30: 250-263.
Alicic RC, et al: Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 2032-2045.
Afkarian M, et al: J Am Soc Nephrol 2013 ; 24(2): 302-308.
Liu M, et al: Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18(19): 2918-2926.
Mohebbi N: Nuove possibilità per il trattamento della nefropatia diabetica – “il nuovo arrivato”, PD Dr med. Nilufar Mohebbi, Internista e Nefrologo, Praxis und Dialysezentrum Zürich-City AG, FomF (WebUp), 27.8.2020.
Perkovic V, et al: N Engl J Med 2019; 380 (24): 2295-2306.
Cherney DZ, Kanbay M, Lovshin JA: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i1-2.
Van Raalte DH, Bjornstad P: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i24-32.
Gorriz JL, et al: L’inibizione del cotrasportatore 2 di sodio-glucosio verso un’indicazione per il trattamento della malattia renale diabetica. Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i13-23.
Wanner C, Lopau K: Dtsch Arztebl 2020; 117(20): DOI: 10.3238/PersDia.2020.05.15.01,
Vallon V, Thomson SC: Diabetologia 2017; 60: 215-225.
Shivakumar O, Sattar N, Wheeler DC: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i43-47.
Neuen Bl, Jardine MJ, Perdovic V: Nephrol Dial Transplant 2020; 35: i48-55.
Swissmedicinfo: ^Invokana®, informazioni aggiornate degli esperti, www.swissmedicinfo.ch
Malattie renali che migliorano i risultati globali (KDIGO): Linea guida di pratica clinica KDIGO sulla gestione del diabete nella malattia renale cronica. Bozza di revisione pubblica dicembre 2019. https://kdigo.org