L’inizio di una nuova era nella terapia

La terapia di AML e ALL è in movimento. In futuro, sarà molto più differenziato. Alcune nuove opzioni sono già state approvate, altre sono in fase di sviluppo o di utilizzo clinico. Per la gestione della terapia, la malattia minima residua è sempre più importante.

Il panorama terapeutico di AML e ALL sta cambiando e diventerà molto più differenziato in futuro. La seguente panoramica si concentra sui nuovi sviluppi che sono già stati approvati da Swissmedic o da altre autorità come la FDA o l’EMA, o che potrebbero presto essere disponibili per i pazienti in Svizzera nell’ambito di studi clinici o di programmi di “accesso anticipato”.

Nella LAM, questi includono farmaci noti che migliorano le opzioni terapeutiche attraverso nuove formulazioni, nonché opzioni immunoterapeutiche attraverso antigeni monoclonali contro bersagli molecolari patogeneticamente rilevanti (FLT-3, IDH, BCL-2).

Nella leucemia linfoblastica acuta, sono stati identificati nuovi marcatori prognostici, target e sottotipi con il sequenziamento di nuova generazione. Dal punto di vista terapeutico, sono in fase di sviluppo anticorpi monoclonali, costrutti di anticorpi bispecifici e terapie con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (cellule CAR-T) e alcune sono già in fase di utilizzo clinico.

Per la gestione della terapia della leucemia acuta, la valutazione e il trattamento della malattia minima residua sono sempre più importanti.

Anticorpi monoclonali – Gemtuzumab ozogamicin ^(Mylotarg®) nella LMA

Il gemtuzumab ozogamicin (GO) è un anticorpo monoclonale contro il CD33 che è legato in modo covalente a una citotossina molto potente (calicheamicina) che esercita il suo effetto citotossico dopo l’internalizzazione. Dopo l’approvazione del GO da parte della FDA, diversi anni fa, per il trattamento dell’AML nei pazienti anziani sulla base di parametri surrogati, in seguito sono sorti dubbi sulla sua efficacia sulla base di ulteriori dati di studio, mentre sono state osservate tossicità inaspettate (fegato), che hanno portato al ritiro del farmaco da parte del produttore. In seguito, in una meta-analisi basata sui dati dei singoli pazienti di cinque studi controllati e randomizzati, è stato dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OR 0,90; p=0,01). I benefici nella sopravvivenza globale sono stati più pronunciati per i pazienti classificati nel gruppo a prognosi “buona” in base alle aberrazioni citogenetiche, con un miglioramento assoluto della sopravvivenza globale a sei anni del 20,7% (OR 0,47; p=0,0006). Per i pazienti con rischio intermedio, il beneficio assoluto è stato del 5,7% (OR 0,84; p=0,005), mentre per i pazienti nella categoria di rischio peggiore non c’è stato alcun beneficio.
Il profitto rilevante è stato dimostrato da GO [1].

In diversi studi avviati dal mondo accademico, il dosaggio e la sequenza di somministrazione potrebbero essere ulteriormente sviluppati, con un miglioramento della tossicità a parità di efficacia. Dal 2017, GO è stato nuovamente approvato dalla FDA e, da qualche mese, anche dall’EMA come terapia di combinazione con daunorubicina e citarabina (AraC) per il trattamento di prima linea della LAM.

Nuova formulazione del farmaco: CPX-351

CPX-351 (nome commerciale: ^Vyxeos®) è una preparazione di combinazione liposomiale di citarabina e daunorubicina. Questa preparazione è stata confrontata con la terapia di induzione convenzionale “7+3” in uno studio randomizzato di fase III che ha coinvolto 309 pazienti di età compresa tra 60 e 75 anni con AML ad alto rischio. Il CPX-351 ha mostrato tassi di remissione significativamente più elevati (CR/CRi 47,7% contro 33,3%) e una migliore sopravvivenza globale (HR 0,69; p=0,003, mediana 9,6 contro 6 mesi) rispetto alla terapia di induzione convenzionale. I tassi di sopravvivenza a 2 anni sono stati del 31% e del 12% [2]. CPX-351 è stato approvato dalla FDA per la terapia dell’AML nel giugno 2017 e di recente ha anche ricevuto una valutazione positiva dal comitato responsabile dell’EMA, per cui ci si può aspettare l’approvazione anche qui a breve. Il CPX-351 può migliorare la terapia nei pazienti anziani con AML ad alto rischio.

Nuovi farmaci orali per l’AML

Inibitori della tirosin-chinasi (TKI) – Inibizione di FLT3: una mutazione nella tirosin-chinasi FLT3 può essere rilevata in circa il 25% dei pazienti con AML. Somministrando l’inibitore orale di FLT3 midostaurin in aggiunta alla chemioterapia convenzionale, i risultati terapeutici della chemioterapia standard possono essere notevolmente migliorati. Nello studio internazionale di fase III randomizzato e controllato con placebo “RATIFY”, la midostaurina ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale mediana rispetto al braccio placebo (74,7 mesi vs. 25,6, p=0,009) e la sopravvivenza a 4 anni (51,4% vs. 44,3%; HR 0,78; p=0,009). Questo beneficio è stato dimostrato in modo coerente nei diversi sottogruppi di mutazioni FLT3 (allelratio FLT3 ITD alto o basso, mutazioni FLT3 TKD), nonché con e senza censura per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche [3].

È stata dimostrata un’attività clinica promettente per l’inibitore FLT3 più selettivo gilteritinib nelle recidive di AML con mutazione FLT3 [4]. Il gruppo di studio HOVON/SAKK sta ora preparando uno studio da implementare in Svizzera, in cui questi due inibitori di FLT3 saranno confrontati come aggiunta alla chemioterapia standard nella terapia di prima linea.

Inibizione di IDH2: in circa il 12% dei pazienti con AML, si possono rilevare mutazioni ricorrenti dell’isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2) come struttura target patogeneticamente rilevante. Enasidenib è un inibitore orale dell’IDH2 mutante. In uno studio prospettico a braccio singolo, i pazienti con AML recidivata o refrattaria (AML ref./recente) e mutazioni IDH2 hanno mostrato una notevole efficacia per la monoterapia con enasidenib, con un tasso di risposta globale del 39% e un tasso di CR del 20% [5].

Sulla base di questi dati, enasidenib è stato approvato dalla FDA dal 2017. Attualmente, uno studio internazionale di fase III sta reclutando pazienti con AML pre-trattata con mutazioni IDH2 per confrontare la terapia con enasidenib rispetto al trattamento standard. Inoltre, è in preparazione uno studio di fase III di HOVON/SAKK per testare l’inibizione di IDH nella terapia di prima linea, oltre alla terapia di induzione.

Terapie di combinazione con l’inibitore di BCL-2 venetoclax nei pazienti anziani: Per i pazienti anziani che non si qualificano per la terapia di induzione intensiva, sono disponibili la citarabina a basso dosaggio o gli agenti ipometilanti azacitidina e decitabina, oltre alla terapia puramente di supporto, con tassi di risposta complessiva – a seconda dello studio – intorno al 50% (tassi di CR/CRi 7-47%) e tempi di sopravvivenza mediana tra 5 e 24 mesi. Diversi studi prospettici a braccio singolo hanno testato la combinazione dell’inibitore di BCL-2 venetoclax con la citarabina a basso dosaggio o con agenti ipometilanti. Questo ha mostrato promettenti tassi di remissione fino al 60% per le diverse combinazioni e, nel confronto storico, tempi di risposta più lunghi con una tolleranza soddisfacente [6–8].

Crescente importanza della malattia minima residua (MRD)

In un’analisi retrospettiva di diversi studi HOVON/SAKK, pubblicata con grande risalto, è stato dimostrato che l’assenza di rilevamento della MRD (citometrica a flusso o genetica molecolare) dopo la terapia di induzione era associata a un miglioramento della libertà dalla recidiva. La sopravvivenza libera da recidiva più lunga è stata osservata per quei pazienti in cui la malattia minima residua non era rilevabile né con la citometria a flusso né con la PCR [9]. Da ciò deriva il concetto che l’indicazione per un trapianto allogenico di cellule staminali del sangue deve essere fatta in aggiunta alla classificazione convenzionale del rischio genetico, tenendo conto anche dello stato di MRD. Questo aspetto viene analizzato in uno studio HOVON/SAKK, il cui reclutamento dei pazienti è stato completato.

Nuovi marcatori prognostici e bersagli in ALL

In un buon 80% dei pazienti con una pos di Philadelphia. Nelle B-ALL (Ph+ ALL), si trova anche una mutazione/delezione del fattore di trascrizione IKZF1, che è associata alla resistenza alla terapia e all’aumento delle ricadute. Le mutazioni di IKZF2 sono un segno distintivo delle B-ALL profondamente ipodiploidi e le alterazioni di IKZF3 si trovano nella maggior parte delle ALL quasi aploidi.

Le ALL “Ph-like” o “BCR-ABL1 like” mostrano un profilo di espressione genica paragonabile a quello delle ALL Ph+, ma non presentano la classica mutazione BCR-ABL. Il 20-30% di tutti i pazienti B-ALL può essere assegnato a questo gruppo. Hanno una PFS e una OS significativamente più basse, pari al 20-25% rispetto al 50-55% circa di [10]. Circa la metà dei pazienti con ALL “Ph-like” presenta un riarrangiamento del “cytokine receptor-like factor 2” (CRLF2). Inoltre, una mutazione con attivazione della Janus chinasi [11] si trova in circa il 50% dei pazienti con alterazione di CRLF2. Nei pazienti senza riarrangiamento CRLF2, sono state rilevate fusioni con tirosin-chinasi.

Oltre alle ALL “Ph-like”, le ALL “early T precursor” (ETP-ALL) sono state recentemente incluse come entità separata nella classificazione OMS 2016, in base alla propria immunofenotipizzazione e al profilo di espressione genica. Circa il 35% di tutte le T-ALL può essere assegnato a questa entità, che forse è associata a una prognosi un po’ meno favorevole.

Le mutazioni di attivazione nel percorso NOTCH1 si trovano in oltre il 50% dei pazienti con T-ALL e sono associate a una prognosi migliore, mentre le delezioni di PTEN e le mutazioni di NRAS sono associate a una prognosi peggiore.

Nelle ALL ipodiploidi, sono stati identificati due sottotipi: un gruppo con set cromosomico quasi aploide (24-31 cromosomi) con mutazioni nei percorsi tirosin-chinasi e RAS in circa il 71% o mutazioni di IKZF3 in circa il 13%, e un gruppo con ALL ipodiploidi basse (32-39 cromosomi) con alterazioni in TP53 (91%), IKZF2 (53%) e RB1 (41%).

La Tabella 1 offre una panoramica dell’importanza clinica delle alterazioni citogenetiche e molecolari nell’ALL.

Malattia minima residua

La determinazione della MRD consente di individuare più precocemente la mancanza di risposta alla chemioterapia o la recidiva. Nei pazienti con ALL, ciò avviene con metodi di PCR e rilevamento di geni clonalmente riarrangiati che codificano i recettori delle immunoglobuline o delle cellule T, oppure con il rilevamento di un fenotipo specifico della leucemia attraverso la citometria a flusso multiparametrica. Un evento positivo con una frequenza di <10-4 è riconosciuto come negatività MRD, mentre un livello MRD di >10-3 è riconosciuto come MRD positivo. Il raggiungimento della negatività MRD dopo la terapia di induzione e di consolidamento è un importante fattore prognostico che probabilmente integrerà o sostituirà i tradizionali fattori clinici e citogenetici in futuro.

Anticorpo

CD20: il 30-40% dei casi di B-ALL mostra l’espressione del CD20. L’aggiunta di rituximab alla chemioterapia standard porta a una maggiore e più rapida negatività della MRD dopo la terapia di induzione e di consolidamento. È incoraggiante notare che questo può portare a un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia e della sopravvivenza globale [12,13].

CD22: poiché praticamente tutte le B-ALL esprimono il CD22, questo è un bersaglio ideale. L’inotuzumab ozogamicin (IO) è un coniugato di un anticorpo CD22 con calicheamicina, che viene internalizzato dopo il legame con l’antigene e provoca rotture nel DNA. Gli studi clinici hanno dimostrato un vantaggio di sopravvivenza con questa sostanza rispetto alle terapie basate sulla chemioterapia nella situazione di ricaduta [14]. Attualmente, l’IO è in fase di studio nella terapia di prima linea. Anche altri anticorpi CD22 sono in fase di sperimentazione clinica.

Blinatumomab: si tratta di un costrutto anticorpale bispecifico che si lega contemporaneamente alle cellule T CD3+ normali e alle cellule B-ALL CD19+, determinando una risposta citotossica mediata dalle cellule T contro la cellula B. Gli studi iniziali con blinatumomab negli adulti sono stati condotti con l’obiettivo di eliminare la malattia minima residua. In un follow-up a lungo termine, dodici dei 20 pazienti sono rimasti in CR, con nove pazienti in questo studio che hanno ricevuto un HSCT allogenico consolidativo. Vale la pena notare che i pazienti non trapiantati hanno mostrato un risultato comparabile. In uno studio su pazienti pesantemente pretrattati con B-ALL recidivata, blinatumomab è stato confrontato con la chemioterapia. Ci sono state differenze significative con CR/CRi del 44% contro il 25% e una sopravvivenza globale mediana di 7,7 contro 4,0 mesi [15].

CD38: un altro bersaglio promettente nelle T-ALL è il CD38, in quanto i blasti delle T-ALL mostrano un’espressione di CD38 stabilmente elevata, mentre le cellule mieloidi e linfoidi normali mostrano solo una bassa espressione. Daratumumab è un anticorpo monoclonale CD38 utilizzato nel mieloma multiplo con un buon profilo di efficacia e sicurezza. I modelli di xenotrapianto e le osservazioni di casi singoli hanno mostrato un effetto convincente [16].

Cellule CAR-T

Una nuova opzione promettente è l’uso delle cosiddette cellule CAR-T. Si tratta di cellule T del paziente (autologhe) che sono state geneticamente modificate ex vivo per contenere un recettore di cellule T chimeriche. In questo modo, si legano agli antigeni tumorali (ad esempio, il CD 19 sui linfociti B) e provocano un’eliminazione selettiva delle cellule portatrici di questo antigene. Attualmente, solo le cellule CAR-T dirette contro il CD19 sono approvate dalle autorità regolatorie (FDA) per il trattamento dell’ALL infantile refrattaria e dei linfomi a cellule B refrattari. Gli studi pivotali corrispondenti nell’ALL hanno mostrato un tasso di remissione completa del 67-91% con una negatività della MRD del 60-81% dei pazienti in remissione completa. Le tossicità rilevanti (sindrome da rilascio di citochine, neurotossicità) devono essere prese in considerazione nella terapia con le cellule CD19 CAR-T. Dopo la terapia dell’ALL refrattaria con cellule CAR-T mirate al CD19, le ricadute CD19-negative si verificano in circa il 20% dei pazienti e sono difficili da trattare. Il valore del consolidamento dell’HSCT allogenico dopo la terapia con cellule CAR T è controverso.

Sommario

Dopo una lunga fase priva di innovazioni efficaci nella terapia delle leucemie acute, ci troviamo ora di fronte all’inizio di una nuova era con diverse nuove opzioni terapeutiche, in particolare le immunoterapie, che promettono un miglioramento significativo della prognosi e che in parte sono già state dimostrate negli studi. Nella LMA, anche nuove sostanze, le cosiddette “piccole molecole”, sono in fase di sperimentazione o, in alcuni casi, sono già in uso clinico. L’importanza della determinazione della MRD durante la progressione e, se ancora presente, l’eliminazione della malattia residua come marcatore prognostico sta diventando sempre più chiara.

Messaggi da portare a casa

• Il panorama terapeutico della leucemia mieloide acuta (AML) sta diventando sempre più differenziato. I benefici sulla sopravvivenza sono stati dimostrati per una nuova formulazione liposomiale degli agenti chemioterapici classici, per la rinascita del gemtuzumab ozogamicin e per le nuove combinazioni di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) con la chemioterapia convenzionale.
• Le analisi molecolari e il monitoraggio della malattia minima residua (MRD) stanno diventando sempre più importanti e rilevanti per le decisioni terapeutiche nella LAM.
• L’uso della determinazione della MRD negli algoritmi terapeutici in tutti i sottotipi di leucemia linfoblastica acuta (ALL) sta diventando sempre più di routine e in futuro potrebbe sostituire la maggior parte dei fattori prognostici.
• Molte nuove terapie a base di anticorpi si stanno affermando nell’ALL recidivata e sono anche oggetto di studi clinici nella terapia di prima linea. Come nuova opzione, la terapia cellulare CAR-T è sul punto di essere utilizzata di routine.

Letteratura:

1. Hills RK, et al: Aggiunta di gemtuzumab ozogamicin alla chemioterapia di induzione nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta: una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti provenienti da studi randomizzati controllati. Lancet Oncol 2014; 15(9): 986-996.
2. Lancet JE, et al: CPX-351 (citarabina e daunorubicina) liposoma per iniezione rispetto alla citarabina convenzionale più daunorubicina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi. J Clin Oncol 2018; 38(26): 2684-2692.
3. Stone RM, et al: Midostaurin più chemioterapia per la leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3. N Engl J Med 2017; 377(5): 454-464.
4. Perl AE, et al: Inibizione selettiva di FLT3 da parte di gilteritinib nella leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria: uno studio multicentrico, first-in-human, open-label, di fase 1-2. Lancet Oncol 2017; 18(8): 1061-1075.
5. Stein EM, et al: Enasidenib nella leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria con IDH2 mutante. Sangue 2017; 130(6): 722-731.
6. DiNardo C, et al: Sicurezza ed efficacia preliminare di venetoclax con decitabina o azacitidina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta non trattata in precedenza: studio non randomizzato, in aperto, di fase 1b. Lancet Oncol 2018; 19(2): 216-228.
7. DiNardo C, et al: Risposta duratura con Venetoclax in combinazione con Decitabina o Azacitidina in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta. Congresso dell’Associazione Europea di Ematologia 2018; Abstract S1563.
8. Wei A, et al: Studio di fase 1/2 di Venetoclax con citarabina a basso dosaggio in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta non idonei alla chemioterapia intensiva: risultati a 1 anno. Riunione annuale ed esposizione ASH 2017; abstract 890.
9. Jongen-Lavrencic M, et al: Malattia minima residua molecolare nella leucemia mieloide acuta. N Engl J Med 2018; 378(13): 1189-1199.
10. Roberts KG, et al: Alta frequenza e scarso esito della leucemia linfoblastica acuta simile al cromosoma Philadelphia negli adulti. J ClinOncol 2017; 35(4): 394-401.
11. Herold T, et al: Gli adulti con leucemia linfoblastica acuta simile al cromosoma Philadelphia presentano spesso mutazioni IGH-CRLF2 e JAK2, persistenza di malattia minima residua e prognosi sfavorevole. Haematologica 2017; 102(1): 130-138.
12. Thomas DA, et al: la chemioimmunoterapia con un regime modificato di iper-CVAD e rituximab migliora l’esito nella leucemia linfoblastica acuta de novo del lignaggio B precursore del cromosoma Philadelphia negativo. JCO 2010; 28: 3880.
13. Maury S, et al: L’aggiunta di Rituximab migliora l’esito dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta precursore delle cellule B CD20-Positiva, Ph-Negativa (BCP-ALL): risultati dello studio randomizzato Graall-R 2005. Riunione ASH 2015; 126: 1 .
14. Kantarjian HM, et al: Inotuzumab ozogamicin rispetto alla terapia standard per la leucemia linfoblastica acuta. N Engl J Med 2016; 375(8): 740-753.
15. Kantarjian HM, et al: Blinatumomab rispetto alla chemioterapia per la leucemia linfoblastica acuta avanzata. N Engl J Med 2017 Mar 2; 376(9): 836-847.
16. Bride KL, et al: Efficacia preclinica di daratumumab nella leucemia linfoblastica acuta a cellule T. Sangue 2018 Mar 1; 131(9): 995-999.

InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2018; 32-35