L’iperglicemia cronica favorisce l’aterosclerosi

Un recente studio ha analizzato se l’iperglicemia cronica nel diabete di tipo 1 sia associata a una firma immunitaria proinfiammatoria e all’infiammazione della parete arteriosa che promuove lo sviluppo dell’aterosclerosi.

Il diabete mellito aumenta significativamente il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD). Un’ampia meta-analisi di oltre 100 studi prospettici ha dimostrato che il diabete conferisce un rischio due volte maggiore di sviluppare CVD, indipendentemente da altri fattori di rischio [2]. Questo vale sia per il diabete di tipo 1 (T1D) che per il diabete di tipo 2 (T2D). Studi recenti hanno confermato l’aumento della prevalenza di CVD nella T1D, particolarmente elevata nei pazienti con malattia ad esordio precoce, che rappresenta circa 15 anni di perdita nell’arco della vita [3]. È probabile che questo aumento del rischio sia legato alla presenza di iperglicemia cronica. Studi prospettici hanno confermato che l’aumento del rischio di malattia coronarica inizia con livelli di glucosio inferiori alla soglia del diabete (<7 mmol/L) e aumenta con livelli di glucosio più elevati [4].

La ^{captazione di 18F-FDG}può rilevare l’infiammazione della parete vascolare

La tomografia ad emissione di positroni/ tomografia computerizzata (PET/CT) con 2′-Deossi-2′-^(18F)-fluoro-D-glucosio^(18F-FDG) nella parete arteriosa è correlata al contenuto di macrofagi e al grado di espressione dei geni infiammatori nelle placche aterosclerotiche [5,6]. Inoltre, la ^{captazione della 18F-FDG PET/CT}nelle placche aterosclerotiche predice chiaramente i futuri eventi cardiovascolari nei pazienti con aterosclerosi [7]. Studi precedenti hanno dimostrato un aumento della ^{captazione di 18F-FDG}nelle pareti arteriose dei pazienti con T2D e dei pazienti con alterata tolleranza al glucosio [8,9]. Nei pazienti con T2D, la ^{captazione di 18F-FDG}nelle pareti arteriose è correlata anche alla rigidità arteriosa [10]. È interessante notare che la ^{18F-FDG PET/CT}consente anche di valutare l’attività ematopoietica nel midollo osseo. Questo dato è più elevato nei pazienti con aterosclerosi e predice futuri eventi cardiovascolari, suggerendo che l’attivazione del sistema immunitario nel midollo osseo è un meccanismo cruciale nell’aterosclerosi [11,12]. Allo stesso modo, la captazione di FDG nel midollo osseo è associata alla sindrome metabolica e all’elevata attività metabolica arteriosa nei soggetti senza diabete [13]. Recentemente, la riprogrammazione delle cellule progenitrici mieloidi nel midollo osseo è stata dimostrata nei pazienti con malattia coronarica [14]. Nei topi, picchi transitori di glucosio possono causare un’attivazione sostenuta delle cellule immunitarie, promuovendo la mielopoiesi nel midollo osseo [15].

Sebbene si stiano accumulando prove di infiammazione sistemica e di attivazione del sistema immunitario innato nei pazienti con T1D, l’infiammazione delle pareti vascolari in questi pazienti non è ancora stata studiata. Inoltre, i monociti isolati da pazienti con T1D scarsamente controllata mostrano una maggiore attivazione epigenetica dei percorsi infiammatori rispetto ai pazienti meglio controllati [16]. Recentemente sono stati dimostrati anche cambiamenti funzionali e metabolici nei monociti dei pazienti con T1D in relazione al carico glicemico [17]. Questi risultati suggeriscono che l’iperglicemia cronica nella T1D induce cambiamenti nel sistema immunitario innato e guida l’infiammazione sistemica, che accelera l’infiammazione della parete vascolare.

Uno studio recente ha quindi ipotizzato che nei pazienti con T1D, l’iperglicemia cronica inneschi l’attivazione delle cellule immunitarie innate circolanti e delle loro cellule progenitrici derivate dal midollo osseo, nonché un aumento delle proteine infiammatorie circolanti, portando all’infiammazione della parete arteriosa. Per verificare questa ipotesi, l’^{imaging 18F-FDG PET/CT}è stato eseguito in pazienti con T1D in un’area di controllo glicemico e in soggetti di controllo non diabetici, e sono stati determinati i fenotipi delle cellule immunitarie circolanti e i marcatori infiammatori [1].

Partecipanti e disegno sperimentale dello studio caso-controllo

Tra gennaio 2018 e gennaio 2019, 61 soggetti sono stati arruolati in uno studio caso-controllo: 41 soggetti con T1D e 20 soggetti di controllo sani, abbinati per età, sesso e indice di massa corporea (BMI), non diabetici (HC). Tutti i partecipanti allo studio avevano un’età compresa tra i 20 e i 60 anni, non erano fumatori e non erano in sovrappeso (BMI <30 ^kg/m2). I soggetti con T1D avevano il diabete da almeno 10 anni, ma non potevano avere alcuna comorbilità importante, come autoinfiammazione o malattia autoimmune, malattia renale cronica (variazione della dieta per la malattia renale <45 ml/min/1,73^m2) o storia di eventi cardiovascolari (ictus ischemico/attacco ischemico transitorio (TIA), infarto miocardico o malattia arteriosa periferica). Inoltre, i pazienti non potevano assumere farmaci immunosoppressivi o immunomodulanti o acido acetilsalicilico. Se si assumevano statine, dovevano essere sospese almeno due settimane prima dell’inclusione nello studio.

Imaging F-FDG PET/CT e analisi dell’assetto sperimentale

Le ^{scansioni 18F-FDG PET/CT}sono state eseguite dopo >6 ore di digiuno, secondo le linee guida dell’Associazione Europea di Medicina Nucleare [18]. I soggetti con un glucosio a digiuno ≥8,3 mmol/L hanno ricevuto una piccola quantità di insulina (media = 2,35; deviazione standard (SD) = 2,02) per raggiungere un livello di glucosio <8,3 mmol/L prima della ^{somministrazione di 18F-FDG}. L’intervallo tra l’insulina e la ^{somministrazione di 18F-FDG}è stato di 60 minuti.

I soggetti sono stati sottoposti a imaging PET e a TC a basso dosaggio senza contrasto due ore dopo la somministrazione endovenosa di ^18F-FDG(2 MBq/kg) secondo le linee guida europee [18]. La ^{captazione di 18F-FDG}è stata determinata in base alle arterie carotidi; alla parete dell’aorta ascendente, discendente e addominale; alle arterie iliache; al midollo osseo (vertebre L2-L3) e alla milza (ROI). I valori medi e massimi di captazione standardizzata (SUV) sono stati misurati per ogni ROI. Per le arterie carotidi destra e sinistra, le vertebre L2 e L3 e le arterie iliache destra e sinistra, è stato calcolato un valore medio dei SUV di entrambe le regioni. I SUV sono stati corretti per la glicemia come descritto in precedenza [18,19].

I pazienti con T1D mostrano una maggiore ^{captazione di 18F-FDG}nelle regioni vascolari ed ematopoietiche.

La ^{captazione di 18F-FDG}era più elevata nei pazienti con T1D rispetto ai controlli in tutte le regioni vascolari (aorta, arterie carotidi e iliache). Non sono state osservate differenze nella ^{captazione di 18F-FDG}tra i pazienti T1D con un’_HbA1c ≤64 e un’_HbA1c >64 mmol/mol.

Anche nell’analisi di sensibilità aggiuntiva, in cui i 10 partecipanti con l’HbA_1c con i 10 partecipanti con i _valori più bassi di HbA_1c sono stati confrontati (fig. 1A-C) [1], non c’è stato alcun effetto del valore di _HbA1c e non c’è stata nemmeno una correlazione significativa tra il valore di _HbA1c e la captazione di FDG nel gruppo di pazienti con T1D (fig. 1D-F) [1]. Nei pazienti con T1D, la ^{captazione di 18F-FDG}era più elevata anche nel midollo osseo e nella milza rispetto ai controlli sani.

La proporzione di monociti non classici è più bassa nei pazienti con T1D.

Complessivamente, non sono state riscontrate differenze nella conta dei globuli bianchi tra i controlli sani e i partecipanti con T1D, ma la percentuale di monociti non classici era più bassa nella T1D rispetto ai controlli sani (Fig. 2A) [1]. I marcatori di attivazione dei monociti CCR2 e CD36 erano più altamente espressi nella T1D rispetto ai controlli sani, mentre non sono state riscontrate differenze tra i gruppi nei livelli di CD41 e CD11b (Fig. 2B) [1]. Altri marcatori di superficie cellulare non differivano tra i gruppi, ad eccezione dei monociti non classici CD36+, che erano più alti nei controlli sani.

I pazienti con T1D hanno livelli più elevati di marcatori infiammatori circolanti.

Utilizzando un approccio proteomico mirato, sono state misurate >90 proteine infiammatorie circolanti. 11 marcatori infiammatori circolanti erano elevati nei pazienti con T1D rispetto agli HC (FDR corretto): Recettore del fattore di inibizione della leucemia (LIF-R; anche sopra), C-C motif chemochina 25 (CCL25; anche sotto), proteina 1 contenente il dominio CUB (CDCP1), recettore del fattore di necrosi tumorale membro della superfamiglia 9 (TNFRSF9), adenosina deaminasi (ADA), chemochina 28 con motivo C-C (CCL28), recettore Delta e Notch-like legato al fattore di crescita epidermico (DNER), subunità alfa del recettore dell’interleuchina-15 (IL-15RA), interleuchina-10 (IL-10), molecola di attivazione linfocitaria di segnalazione (SLAMF1) e recettore 1 dell’interleuchina-18 (IL-18R1).

Le proteine infiammatorie circolanti sono correlate alla ^{captazione di 18F-FDG}.

Per determinare se l’entità dell’infiammazione della parete vascolare nei pazienti con T1D è correlata ai livelli di proteine infiammatorie circolanti, la ^{captazione di 18F-FDG}è stata correlata ai livelli di proteine infiammatorie circolanti sia nelle regioni vascolari che in quelle ematopoietiche. Un totale di quattro proteine infiammatorie ha mostrato una correlazione positiva con almeno una regione vascolare. Inoltre, tre proteine si sono correlate positivamente con almeno una regione non vascolare, mentre tre proteine si sono correlate negativamente. Diverse proteine che hanno mostrato una correlazione positiva con l’infiammazione vascolare hanno mostrato il contrario nelle regioni ematopoietiche, anche se non erano significative.

Messaggi da portare a casa

• L’infiammazione della parete vascolare misurata dalla ^{18F-FDG PET/CT}è più elevata nei pazienti con T1D rispetto ai controlli non diabetici.
• Anche l’attività ematopoietica, misurata dalla ^{captazione di 18F-FDG}nel midollo osseo e nella milza, è più elevata.
• Il tasso più elevato di infiammazione nella parete arteriosa è stato associato a una maggiore espressione dei marcatori di attivazione CCR2 e CD36 nei monociti, nonché all’infiammazione sistemica misurata da vari marcatori infiammatori circolanti.
• L’entità dell’infiammazione della parete vascolare era correlata in modo significativo con diverse proteine infiammatorie circolanti, suggerendo una relazione diretta tra specifiche proteine circolanti e la gravità dell’infiammazione della parete vascolare.

Letteratura:

1. Janssen AWM, et al: L’infiammazione della parete arteriosa valutata con la ^{18F-FDG-PET/CT}è più elevata nei soggetti con diabete di tipo 1 e associata alle proteine infiammatorie circolanti. Ricerca cardiovascolare2023; doi: https://doi.org/10.1093/cvr/cvad058.
2. Emerging Risk Factors Collaboration, et al: Diabete mellito, concentrazione di glucosio nel sangue a digiuno e rischio di malattia vascolare: una meta-analisi collaborativa di 102 studi prospettici. Lancet 2010; 375: 2215-2222.
3. Rawshani A, et al: Eccesso di mortalità e malattie cardiovascolari nei giovani adulti con diabete di tipo 1 in relazione all’età di insorgenza: uno studio di coorte a livello nazionale, basato su un registro. Lancet 2018; 392: 477-486.
4. Gruppo di ricerca Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC). Fattori di rischio per le malattie cardiovascolari nel diabete di tipo 1. Diabete 2016; 65: 1370-1379.
5. Tawakol A, et al: La tomografia ad emissione di positroni in vivo ^{con 18F-fluorodeossiglucosio}fornisce una misura non invasiva dell’infiammazione della placca carotidea nei pazienti. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1818-1824.
6. Pedersen SF, et al: Espressione genica e captazione di ^18FDGnelle placche carotidee aterosclerotiche. Nucl Med Commun 2010; 31: 423-429.
7. Joseph P, Tawakol A: Imaging dell’aterosclerosi con la tomografia a emissione di positroni. Eur Heart J 2016; 37:2974-2980.
8. Bucerius J, et al.: Impatto del diabete di tipo 2 non insulino-dipendente sulla captazione della tomografia ad emissione di positroni ^{18F-fluorodeossiglucosio}della parete carotidea. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 2080-2088.
9. Kim TN, et al.: Infiammazione vascolare nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio e diabete di tipo 2: analisi con la tomografia ad emissione di positroni ^{con 18F-fluorodeossiglucosio}. Circ Cardiovasc Imaging 2010; 3: 142-148.
10. de Boer SA, et al: La rigidità arteriosa è positivamente associata alla tomografia ad emissione di positroni con ^{18F-fluorodeossiglucosio}, valutata dall’infiammazione vascolare subclinica nelle persone con diabete di tipo 2 precoce. Diabetes Care 2016; 39: 1440-1447.
11. Emami H, et al: L’attività metabolica splenica predice il rischio di futuri eventi cardiovascolari: dimostrazione di un asse cardiosplenico nell’uomo. JACC Cardiovasc Imaging 2015; 8: 121-130.
12. Tarkin JM, Joshi FR, Rudd JH: Imaging PET dell’infiammazione nell’aterosclerosi. Nat Rev Cardiol 2014; 11: 443-457.
13. Devesa A, et al: Attivazione del midollo osseo in risposta alla sindrome metabolica e all’aterosclerosi precoce. Eur Heart J 2022; 43: 1809-1828.
14. Noz MP, et al: Riprogrammazione delle cellule progenitrici mieloidi del midollo osseo in pazienti con grave malattia coronarica. Elife 2020; 9: e60939.
15. Flynn MC, et al: L’iperglicemia intermittente transitoria accelera l’aterosclerosi promuovendo la mielopoiesi. Circ Res 2020; 127: 877-892.
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17. Thiem K, et al.: Un elevato carico glicemico è correlato ad alterazioni funzionali e metaboliche dei monociti umani nei pazienti con diabete di tipo 1. Diabete 2020; 69: 2735-2746.
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CARDIOVASC 2023; 22(3): 16-18