Le infezioni del tratto respiratorio inferiore (LRTI) causate dal virus respiratorio sinciziale (RSV) contribuiscono in modo significativo alla morbilità e alla mortalità nei neonati di età compresa tra 0 e 1 anno. Sebbene esista un’associazione ben documentata tra RSV-LRTI e successiva malattia da respiro sibilante, non è ancora chiaro se l’associazione sia causale.
Gli scienziati guidati dal Dr. Steven M. Brunwasser del Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, si sono occupati di analizzare e valutare la forza delle prove di un effetto causale dell’RSV-LRTI sulle successive malattie croniche da respiro, come l’asma bronchiale, le cosiddette “malattie da respiro“, . A tal fine, hanno condotto una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi osservazionali che indagano l’associazione tra RSV-LRTI e successiva malattia da respiro sibilante (studi di esposizione) da un lato, e degli studi che valutano l’associazione tra immunoprofilassi RSV e successiva malattia da respiro sibilante (studi di immunoprofilassi) dall’altro. Tutte le varianti delle malattie da respiro sibilante sono state combinate in un unico risultato che generalmente si riferisce all’asma o a qualsiasi altra malattia respiratoria con sintomi da respiro sibilante.
Sebbene le meta-analisi non possano risolvere la questione della causalità, possono aiutare a valutare il peso delle prove di causalità. In caso di successo, ci si aspetta che una prevenzione efficace di RSV-LRTI possa ridurre l’onere delle malattie croniche.
Tre modelli sviluppati
I ricercatori hanno presentato tre possibili modelli per il legame stabilito tra RSV-LRTI e malattia da respiro sibilante (Fig.1). Nel primo modello, la RSV-LRTI è uno dei diversi fattori causali per una successiva malattia da respiro sibilante. (Fig. 1A). Il secondo è un modello non causale in cui la predisposizione preesistente alla malattia respiratoria promuove sia la RSV-LRTI che la successiva malattia da respiro sibilante. (Fig. 1B). In questo modello, la suscettibilità alle malattie respiratorie preesistenti è dovuta a fattori ereditari e a influenze ambientali precoci. Ricerche precedenti hanno dimostrato che i neonati che sviluppano la RSV-LRTI hanno una funzione polmonare preesistente più scarsa (un tratto altamente ereditabile), che potrebbe renderli suscettibili sia a malattie gravi in risposta all’infezione da RSV che a malattie da respiro sibilante. Nel terzo modello, l’associazione è dovuta in parte a un effetto causale e in parte all’influenza confondente della predisposizione preesistente alla malattia respiratoria (Fig. 1C).
Tra gli studi sull’esposizione a RSV-LRTI, l’OR ha mostrato che i bambini esposti a RSV-LRTI avevano una probabilità 3,39 volte maggiore di avere una successiva malattia da respiro sibilante (95% CI 2,72-4,24). L’OR è rimasto positivo quando l’analisi è stata limitata alle stime dell’effetto di RSV-LRTI sugli esiti dell’asma misurati all’età di 6 anni e oltre (41 stime da 14 studi, OR 2,64; 95% CI 1,75-3,98).
Nel modello dei ricercatori, le stime di effetto per l’associazione tra RSV-LRTI e malattia con respiro sibilante differivano a seconda che le stime fossero aggiustate per le influenze genetiche (b 0,53; 95% CI 0,04-1,02). Come si vede nella Figura 2 , l’OR medio aggiustato (aOR) era significativamente più piccolo quando le stime tenevano conto delle influenze genetiche (n=77, aOR 2,45; 95% CI 1,23-4,88) rispetto a quelle che non lo facevano (n=52, aOR 4,17; 95% CI 2,36-7,37).
Questa differenza ha raggiunto la significatività statistica e dimostra che le influenze genetiche devono assolutamente essere prese in considerazione nell’analisi della causalità potenziale. Non sorprende che queste sembrino avere un ruolo nello sviluppo della malattia da respiro sibilante con o senza infezione aggiuntiva da RSV. Probabilmente non sarà mai possibile separare completamente le varie cause dello sviluppo dell’asma bronchiale, ad esempio, e il loro rispettivo significato, a causa del pregiudizio di confondimento descritto anche dagli autori dello studio.
Un risultato che fa riflettere
Sebbene non si possa escludere un effetto causale della RSV-LRTI sulla successiva malattia da respiro sibilante, nessuno dei due modelli ha supportato l’ipotesi di causalità. In primo luogo, gli studi sull’esposizione a RSV-LRTI che controllavano le influenze genetiche hanno prodotto stime di effetto più piccole. Questo sarebbe coerente con quanto ci si aspetterebbe se la RSV-LRTI fosse almeno in parte un marcatore di suscettibilità genetica, piuttosto che un’associazione puramente causale. Di conseguenza, i modelli hanno probabilmente sottovalutato l’influenza dell’adattamento sulla genetica, ammettono Brunwasser e i suoi colleghi. In secondo luogo, gli studi di immunoprofilassi esistenti non hanno fornito prove convincenti che l’immunoprofilassi dell’RSV protegga dalla successiva malattia da respiro sibilante. Anche se i bambini senza immunoprofilassi RSV tendevano ad avere un rischio maggiore di sviluppare malattie da respiro sibilante negli studi inclusi, questo effetto non era statisticamente significativo (OR 1,21; 95% CI 0,73-1,99). Naturalmente, questo potrebbe anche essere dovuto al numero ridotto di soli otto studi inclusi nell’analisi dei ricercatori. Ulteriori studi RCT, preferibilmente di grandi dimensioni, migliorerebbero la precisione.
In sintesi, questo studio, in combinazione con le analisi precedenti, suggerisce che i dati esistenti non supportano bene le prove di un effetto causale della RSV-LRTI sulle successive malattie da respiro sibilante. Inoltre, le prove attuali non possono rafforzare l’ipotesi che strategie efficaci di prevenzione dell’RSV-LRTI riducano le successive malattie da respiro sibilante. I futuri studi osservazionali che valutano l’associazione tra RSV-LRTI e malattia da respiro sibilante saranno probabilmente utili per risolvere la questione della causalità solo se terranno conto in modo accurato delle influenze genetiche, secondo Brunwasser et al. Per quanto riguarda gli studi sull’immunoprofilassi RSV, gli RCT fornirebbero probabilmente stime meno distorte rispetto agli studi osservazionali.
Non è stato possibile includere tutte le prove rilevanti per valutare se la RSV-LRTI provoca la malattia da respiro sibilante, perché alcuni studi importanti non hanno soddisfatto i criteri di inclusione dei ricercatori. Inoltre, tutti gli studi di immunoprofilassi contro l’RSV sono stati condotti in popolazioni ad alto rischio, il che può limitare la generalizzabilità. Infine, quasi tutti i dati inclusi provengono da Paesi ad alto reddito, il che significa che i risultati potrebbero non essere rappresentativi dei Paesi a basso e medio reddito.
Fonte:
- Brunwasser SM, Snyder BM, Driscoll AJ, et al: Valutazione della forza delle prove di un effetto causale delle infezioni del tratto respiratorio inferiore da virus respiratorio sinciziale sulla successiva malattia da respiro sibilante: revisione sistematica e meta-analisi. Lancet Respiratory Medicine 2020; 8(8): 795-806; doi: 10.1016/S2213-2600(20)30109-0.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2020; 2(4): 24-25
