La psoriasi è oggi ben trattabile con le terapie molecolari. I biologici consentono di ottimizzare i tassi di risposta. Rispetto ai rappresentanti precedenti, le nuove droghe di questa classe di sostanze sono caratterizzate da effetti duraturi e resistenti. Questo è stato oggettivamente dimostrato più volte.
I dati degli RCT mostrano che in 20 anni i tassi di risposta sono migliorati dal 16-25% al 90% di PASI75 e oggi PASI90 e PASI100 sono obiettivi terapeutici realistici [1,2]. La disponibilità di terapie biologiche mirate va di pari passo con una migliore comprensione biologica della patogenesi della psoriasi, ha spiegato James G. Krueger, MD, PhD, Rockefeller University (USA). Circa 15 anni fa, fu riconosciuto che le malattie infiammatorie della pelle sono associate a sottopopolazioni di cellule T.
Cambiamento di paradigma del modello esplicativo patogenetico
Il modello di patogenesi IL17/IL23, che dal 2010 ha sostituito i precedenti concetti eziologici, fornisce la seguente descrizione della cascata alla base delle lesioni psoriasiche [3]:
1) Le cellule dendritiche producono IL23, le cui uscite attivano l’IL17, 2) L’IL17 innesca la produzione di citochine e altre molecole infiammatorie da parte dei cheratinociti.
I dati mostrano che dopo due mesi di trattamento con risankizumab (antagonista dell’IL23), è misurabile una riduzione dei meccanismi di feed-forward tipici della psoriasi nell’epidermide. Dopo tre mesi di terapia con secukinumab (antagonista dell’IL17), è possibile rilevare un’elevata riduzione di vari processi correlati all’IL17 [2].
La “sopravvivenza del farmaco” è fondamentale per la strategia a lungo termine
La psoriasi è una malattia che dura per tutta la vita: una domanda chiave è se sia possibile controllare efficacemente i sintomi della psoriasi nel tempo utilizzando i biologici. In passato, la durata del trattamento farmacologico della psoriasi era limitata dalla tossicità, ma oggi il beneficio clinico e la “sopravvivenza del farmaco” (durata di utilizzo) sono determinanti per questo. Uno dei primi studi sulla durata dei benefici clinici dei biologici è stato pubblicato nel 2010. In questo studio, è stato dimostrato che la risposta misurabile di una terapia con ustekinumab (antagonista di IL12/IL23) dopo 12 e 24 settimane poteva essere mantenuta per un periodo di 3 anni, ha spiegato il Dr. Krueger [1].
Dopo altri 5 anni, sono stati valutati i dati del registro dei pazienti naïve ai biologici. Con ustekinumab, gli effetti positivi sono stati mantenuti per un periodo di 4-5 anni, a differenza del trattamento con gli inibitori del TNFα, dove si è verificato un rapido declino degli effetti nello stesso periodo e solo il 50% dei pazienti ha mantenuto la terapia. Questo fenomeno potrebbe essere dovuto a diversi meccanismi d’azione, spiega il relatore [1]. La “sopravvivenza della droga” gioca un ruolo decisivo in questo caso. Si riferisce alla durata fino all’interruzione di una terapia e, oltre all’efficacia, è influenzata dalla tollerabilità di un preparato, tra le altre cose.
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Sommario Il raggiungimento del 100% di clearance (PASI100) riflette l’attività di fondo legata alla psoriasi presente prima del trattamento. Oltre a PASI100 o PGA0 per il maggior numero possibile di pazienti, un altro obiettivo per il futuro è la riduzione delle “cicatrici molecolari” nelle lesioni rimesse. Questo e l’inclusione delle comorbidità associate alla malattia nel trattamento dovrebbero consentire una migliore qualità di vita. Ci sono differenze interessanti nelle cicatrici molecolari nelle lesioni clinicamente rimesse tra i diversi biologici, con gli agenti di nuova generazione che sono superiori in questo senso secondo le analisi responder-to-responder [1,4–6]. Questo vale anche per la “sopravvivenza del farmaco” (durata di utilizzo), che svolge un ruolo importante per le strategie terapeutiche a lungo termine. |
“Cicatrici molecolari” come indicatore di efficacia sostenibile
I dati a lungo termine degli RCT e degli studi di estensione illustrano gli effetti duraturi dei moderni biologici. Sia i dati a 5 anni di ustekinumab (antagonista dell’IL12/IL23) che quelli di brodalumab e ixekinumab (entrambi antagonisti dell’IL17) mostrano effetti stabili e duraturi in termini di tassi di risposta PASI75/90/100. Per quanto riguarda i soli inibitori dell’IL23, la base di dati è più piccola, in quanto i rappresentanti di questa classe di sostanze non esistono da molto tempo. I dati a 4 anni di tildrazikumab mostrano un decorso simile a quello degli antagonisti dell’IL17. Questo vale anche per i dati a 3 anni di guselkumab e a 2 anni di risankizumab. Le cosiddette “cicatrici molecolari” sono un indicatore misurabile dell’attività infiammatoria residua che persiste nonostante la soppressione dei processi lesionali. Questo è il profilo di espressione genica patologica rimanente (geni del trascrittoma con <miglioramento del 75% al momento dell’analisi endpoint). Questo contiene informazioni infiammatorie residue, che possono riavviare un’infiammazione della psoriasi.
Uno studio randomizzato testa a testa [4] ha dimostrato che ustekinumab porta a un grado di remissione maggiore a livello molecolare rispetto a etanercept (inibitore del TNFα) (analisi responder-to-responder). Ci sono state anche differenze altamente significative tra risankizumab e ustekinumab [5]. Rispetto a ustekinumab, guselkumab ha mostrato una maggiore riduzione delle cellule T e delle cellule dendritiche infiammatorie, tra l’altro [6].
Fonte: EADV, Madrid
Letteratura:
- Krueger JG: Biologics in Psoriasis, Forum di formazione ed educazione, James G. Krueger, MD, PhD, Rockefeller University (USA), EADV Madrid, 11.10.2019.
- Krueger JG, et al: JACI 2019; 144(3): 750-763.
- Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG: JACI 2017; 140(3): 645-653.
- Brodmerkel C, et al: JACI 2019; 143(5): 1965-1969.
- Visvanathan S, et al: JACI 2019; 143(6): 2158-2169.
- Li K, et al.: www.psoriasisg2c.com, ultimo accesso 10.01.2020.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(1): 20 (pubblicato il 25.2.20, prima della stampa).
