Malattie infiammatorie immunomediate del SNC

Negli ultimi decenni, si è registrato un aumento dell’incidenza delle malattie autoimmuni in generale. Il presente articolo riassume brevemente le innovazioni più importanti sull’eziopatogenesi, la diagnostica e la terapia dei tre modelli di malattia neuroimmunologica sopra menzionati.

Negli ultimi decenni, c’è stato un aumento dell’incidenza delle malattie autoimmuni in generale, per ragioni che non sono ancora del tutto chiare. I fattori ambientali che sono stati discussi come possibilmente rilevanti dal punto di vista eziologico e potenzialmente modificabili includono i cambiamenti nelle abitudini alimentari, l’obesità, il fumo e la carenza di vitamina D. Una delle malattie autoimmuni infiammatorie croniche più comuni del sistema nervoso centrale è la sclerosi multipla (SM), per la quale è stato descritto anche un aumento costante dell’incidenza e della prevalenza, anche in Paesi in cui questa malattia era precedentemente molto rara (ad esempio, il Giappone). Parallelamente, altre distinte malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale, come le malattie dello spettro della neuromielite optica (NMOSD) o l’encefalomielite associata a MOG-AK (MOG-EM), sono state distinte dalla categoria diagnostica “sclerosi multipla” – tra l’altro grazie ai nuovi sviluppi nella diagnostica degli autoanticorpi – per le quali una diagnosi precoce e corretta è molto importante dal punto di vista clinico, a causa dei principi terapeutici diversi dalla SM.

Il presente articolo riassume brevemente le innovazioni più importanti sull’eziopatogenesi, la diagnostica e la terapia dei tre modelli di malattia neuroimmunologica sopra menzionati.

Sclerosi multipla

La SM è la più comune malattia infiammatoria cronica immuno-mediata del sistema nervoso centrale nei Paesi occidentali e colpisce le donne con una frequenza da due a tre volte superiore rispetto agli uomini [1]. Oltre alla predisposizione genetica (le persone con parenti di primo grado hanno circa il 2-4% di rischio di sviluppare la SM, rispetto allo 0,1% circa della popolazione generale), i fattori ambientali come la latitudine (l’incidenza aumenta con la latitudine più alta), la carenza di vitamina D, il fumo, l’obesità infantile e adolescenziale, l’infezione da virus di Epstein-Barr e la mononucleosi infettiva manifesta nell’infanzia/adolescenza sono considerati fattori di rischio consolidati. [2–10]. Più recentemente, i cambiamenti nel microbioma intestinale sono stati discussi anche come possibile collegamento tra l’ambiente e il sistema immunitario come fattore di rischio [11]. Sebbene l’esatta immunopatogenesi della SM non sia ancora chiara, è stato dimostrato che nel cervello si verifica una reazione infiammatoria dovuta all’invasione del sistema nervoso centrale da parte dei linfociti T CD4+ e CD8+ e dei linfociti B, ma anche delle cellule del sistema immunitario innato come i macrofagi, provenienti dalla periferia attraverso una barriera emato-encefalica disturbata, Il risultato è costituito da lesioni focali con demielinizzazione e danno assonale (“transezione assonale”), che sono visibili nella risonanza magnetica (RM) come tipici foci iperintensi T2 o, nella fase acuta, iperintensi T1 che assorbono gadolinio e che hanno dato il nome alla malattia. Mentre i vecchi libri di testo affermavano che la SM era una malattia esclusivamente demielinizzante che colpiva solo la materia bianca e lasciava i neuroni e gli assoni in gran parte inalterati, negli ultimi dieci anni è cresciuto il riconoscimento che la SM è principalmente una malattia autoimmune-infiammatoria che è stata presente fin dall’inizio. Si tratta di una malattia neurodegenerativa in cui il danno diffuso alla materia bianca e grigia si verifica in una fase precoce, con conseguente atrofia cerebrale e spinale misurabile e danni alla retina, e che è anche parzialmente responsabile dei sintomi clinici (compresi i disturbi cognitivi) [12–19]. È probabile che l’entità del danno assonale e neuronale precoce sia più importante per la disabilità a lungo termine rispetto al numero di lesioni focali T2. In linea di principio, la SM può causare qualsiasi sintomo neurologico, ma sono particolarmente comuni i disturbi visivi dovuti alla neurite ottica, i disturbi sensoriali e le paresi, nonché i disturbi della motilità oculare e i disturbi della coordinazione dovuti a lesioni infratentoriali, cerebellari e spinali. Più recentemente, tuttavia, è stata prestata un’attenzione crescente ad altri sintomi ‘nascosti’ della SM, come l’affaticamento, i disturbi del sonno, la depressione, i disturbi cognitivi, i disturbi della vescica e il dolore, che hanno un impatto significativo sulla qualità della vita e sono i principali motivi del pensionamento prematuro di molti pazienti [20-26]. La diagnostica paraclinica, oltre all’esame del liquor con il rilevamento di bande oligoclonali, continua naturalmente a includere una risonanza magnetica della testa e del midollo spinale, per cui la somministrazione ripetuta di mezzi di contrasto contenenti gadolinio (GBCA) durante gli esami di follow-up deve essere considerata in modo molto critico sullo sfondo dell’attuale discussione sulla possibile deposizione dello stesso nel cervelletto e nei gangli della base. [27]. La risonanza magnetica di follow-up di routine con somministrazione di GBCA non è raccomandata in assenza di attività clinica della malattia; la quantificazione standardizzata del carico di lesioni T2 è abbastanza sufficiente per valutare l’attività radiologica della malattia. Recentemente è stata pubblicata una versione aggiornata dei criteri diagnostici noti come “criteri McDonald” , che sono ancora molto basati sulla risonanza magnetica, ma sottolineano anche l’importanza dell’esame del liquor e tendono a consentire una diagnosi ancora più precoce della SM [28]. Da qualche anno, la tomografia a coerenza ottica retinica ad alta risoluzione con determinazione dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche e dello strato di cellule ganglionari è sempre più utilizzata per quantificare il danno neuronale e assonale nella SM e in altre malattie [29–34]. L’OCT potrebbe diventare clinicamente importante come marcatore della progressione della disabilità; se il metodo possa essere utilizzato per valutare il successo del trattamento è attualmente oggetto di un’intensa ricerca [35].

La terapia della SM si basa su due pilastri, a) immunoterapia (o terapia modificante il decorso) e b) terapia sintomatica per il trattamento dei suddetti sintomi della malattia. L’immunoterapia non può curare la SM, ma si pensa che abbia un certo effetto sulla progressione della disabilità a lungo termine, anche se mancano dati di alta qualità a sostegno di questa ipotesi. [36–38]. Nel frattempo, sono disponibili più di 15 preparati che hanno dimostrato un effetto sul tasso di ricaduta e, in alcuni casi, anche sulla progressione della disabilità, almeno per periodi di solito da uno a due anni negli studi clinici, soprattutto nei pazienti con SM recidivante-remittente. Per i dettagli su queste preparazioni, faccia riferimento alla letteratura in materia. È importante raggruppare le terapie (almeno in Germania) in base al loro utilizzo nei pazienti con SM recidivante-remittente lieve o moderata (ad esempio, β-interferoni, glatiramer acetato, teriflunomide, dimetil fumarato) o con SM recidivante-remittente (altamente) attiva (natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, ocrelizumab). Recentemente, ocrelizumab è stato reso disponibile per la prima volta come immunoterapico da utilizzare nella SM cronica progressiva primaria (si veda anche il seguente articolo “Novità sulla terapia con anticorpi monoclonali”). Va notato che molti dei preparati richiedono un monitoraggio attento e costante dei possibili effetti collaterali, compresi gli effetti dei farmaci. Sono necessari esami di laboratorio regolari [39]. In linea di principio, sulla base delle nuove scoperte sulla neurodegenerazione molto precoce nella SM, si raccomanda l’immunoterapia il più presto possibile, con l’obiettivo di prevenire il danno tissutale secondario combattendo attivamente l’infiammazione e migliorando così la prognosi a lungo termine. In ogni caso, occorre effettuare un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici e prendere una decisione insieme al paziente (“processo decisionale condiviso”). Parallelamente, dovrebbe essere effettuata una terapia sintomatica coerente di eventuali sintomi angoscianti come la depressione, i disturbi della vescica, i disturbi del sonno e la fatica, anche se in questo caso, purtroppo, le opzioni farmacologiche spesso non portano a risultati soddisfacenti, tanto che sono in fase di sperimentazione clinica nuove procedure non farmacologiche, come la stimolazione magnetica transcranica profonda per il trattamento della fatica [40]. Gli attuali temi di ricerca nel campo delle terapie per la SM includono approcci terapeutici mielinizzanti, sostanze volte a migliorare la funzione mitocondriale (ad esempio, biotina ad alto dosaggio), sostituzione con vitamina D ad alto dosaggio [41] e interventi nel campo dello sport e della nutrizione per promuovere i meccanismi di riparazione endogeni.

Malattie dello spettro della neuromielite optica (NMOSD)

Rispetto alla SM, le NMOSD sono rare, ma di solito molto più gravi e per lo più recidivanti, malattie autoimmuni-infiammatorie del sistema nervoso centrale con un’affezione preferenziale dei nervi ottici, del midollo spinale e del tronco encefalico [42–45]. Molti pazienti soffrono di una grave compromissione dell’acuità visiva o delle capacità motorie, ma anche il dolore, l’affaticamento e la depressione sono comuni [46]. Dopo che la NMOSD è stata a lungo considerata una variante rara della SM, è diventato chiaro, dopo la scoperta di un biomarcatore altamente specifico, gli anticorpi contro il canale idrico astrocitario acquaporina-4 (AQP4) nel siero di fino all’80% dei pazienti, che si tratta di un’entità neuroimmunologica immunopatogeneticamente distinta dalla SM [47–50]. La diagnosi tempestiva e corretta è fondamentale, poiché molti immunomodulatori classici per la SM non funzionano nella NMOSD o possono addirittura portare a un peggioramento. La NMOSD deve essere costantemente trattata in modo immunosoppressivo fin dall’inizio con prednisolone orale, azatioprina o micofenolato mofetile, o terapie di deplezione delle cellule B come il rituximab, mentre natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, β-interferoni e glatiramer acetato non devono essere somministrati [51–54]. Attualmente sono in corso diversi studi di fase III con composti che interferiscono in modo più specifico con il processo immunitario nella NMOSD (anti-CD19, anti-IL6, inibizione del complemento), in modo che gli immunoterapici specifici per il trattamento della NMOSD possano essere disponibili tra due o tre anni [55–57].

Encefalomielite associata a MOG (MOG-EM)

Negli ultimi anni, sono apparse diverse pubblicazioni di diversi Paesi che hanno rilevato anticorpi contro la glicoproteina mielinica oligodendrocitaria (MOG) in una percentuale di pazienti con un fenotipo NMOSD, alcuni dei quali soddisfano gli attuali criteri diagnostici [58], ma sono sieronegativi per gli anticorpi contro AQP4. Il fenotipo clinico sembra essere caratterizzato da una neurite ottica più frequente (bilaterale), da un decorso monofasico più frequente e da una prognosi leggermente migliore rispetto alla AQP4-NMOSD [59–65]. Tuttavia, ci sono solo pochi dati longitudinali e soprattutto prospettici, per cui una classificazione nosologica conclusiva nei confronti di NMOSD e SM non è finora possibile [66,67]. Tuttavia, la restrizione terapeutica verso gli immunoterapici per la SM, come i β-interferoni, sembra essere consigliabile anche nei pazienti con MOG.

Messaggi da portare a casa

Ci sono nuove scoperte cliniche sulla sclerosi multipla (SM), sulla malattia dello spettro della neuromielite optica (NMOSD) e sull’encefalomielite associata all’anticorpo MOG (MOG-EM).
SM: I cambiamenti neurodegenerativi in fase precoce, la diagnostica con pochi effetti collaterali e i nuovi immunoterapici, nonché la rimielinizzazione, la sostituzione della vitamina D e la modifica dello stile di vita sono alcuni dei temi attuali. I cambiamenti nel microbioma intestinale sono stati discussi come un nuovo fattore eziologico.
NMOSD: precedentemente classificata come un sottotipo di SM, la NMOSD è oggi differenziata dalla SM e molti farmaci specifici per la SM (ad esempio i β-interferoni) sono controindicati.
MOG-EM: il rilevamento di anticorpi contro la glicoproteina dell’oligodendrocita mielinico serve come differenziale diagnostico dalla NMOSD con AQP4-AK ed è associato a implicazioni per la terapia farmacologica (ad esempio, evitare i β-interferoni). La classificazione nosologica in relazione al NMOSD non è stata chiarita in modo definitivo.

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