Manifestazioni extraintestinali della malattia infiammatoria intestinale (IBD)

Questo articolo di formazione si basa sulla serie di formazione “IBDmatters”, modulo eLearning 2, “Manifestazioni extraintestinali e comorbidità” [1,2]. Il modulo 1 si è occupato della farmacoterapia all’avanguardia; l’articolo corrispondente è apparso su HAUSARZT PRAXIS 1/2021 [1].

I sintomi principali della malattia infiammatoria intestinale (IBD) sono diarrea cronica (>4 settimane), dolore addominale, feci sanguinolente e rapida perdita di peso. L’IBD è spesso intermittente, con fasi attive che si alternano a fasi inattive, e in altri casi c’è un decorso cronico-attivo. La malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU) sono i principali sottotipi di IBD – sono malattie sistemiche associate a manifestazioni extraintestinali e comorbilità oltre alle complicazioni intestinali. Anche le manifestazioni al di fuori del tratto gastrointestinale possono avere un impatto massiccio sulla qualità di vita dei pazienti con IBD. La collaborazione multidisciplinare è essenziale per un trattamento efficace. Lo spettro terapeutico oggi disponibile va dai farmaci convenzionali ai biologici all’avanguardia e agli inibitori della JAK. Per definizione, l’EIM è un processo infiammatorio al di fuori del tratto gastrointestinale. A differenza dell’EIM propriamente detta, le complicanze extraintestinali sono conseguenze dei processi infiammatori. Esempi sono l’osteoporosi, i calcoli renali, i calcoli biliari, le neuropatie periferiche. Le comorbidità associate all’IBD includono la psoriasi, la vitiligine, il diabete mellito di tipo 1 o la malattia tiroidea autoimmune.

EIM: Processi infiammatori al di fuori del tratto gastrointestinale

La prevalenza delle manifestazioni extraintestinali (EIM) è riportata in letteratura tra il 6% e il 47% [3]. Le EIM classiche comprendono sintomi reumatici, sintomi oculari, manifestazioni cutanee e sintomi epatobiliari. Nel 25% dei pazienti con IBD, le manifestazioni extraintestinali possono verificarsi prima della diagnosi, ma nella maggior parte dei pazienti si sviluppano durante il decorso della malattia di base (Fig. 1) [3,4]. La presenza di una manifestazione extraintestinale aumenta il rischio di ulteriori EIM [3]. Le forme classiche di manifestazioni extraintestinali sono [5]:

Articolazioni e ossa: spondiloartrite, artrite
Occhi: uveite , episclerite, sclerite
Pelle: eritema nodoso, piodermite gangraenosica
Fegato: colangite sclerosante primaria (PSC), epatite autoimmune, colangite biliare primaria

EIM reumatologica: secondo i dati dello Swiss IBD Cohort Study, l’artrite è la manifestazione extraintestinale più comune. Nella malattia di Crohn (MC), l’incidenza era di un terzo dei partecipanti allo studio, e nella colite ulcerosa (CU), di circa un quinto [6]. Il tipo 1 (“pauciarticolare”) colpisce principalmente le articolazioni grandi, meno di 5. Classicamente sono colpite le ginocchia, la caviglia o il polso, talvolta anche i gomiti o l’anca. È importante notare che questi sintomi di solito si manifestano parallelamente all’attività della malattia intestinale e spesso sono autolimitanti e si risolvono entro 10 settimane. Un’altra caratteristica dell’artrite di tipo 1 è che spesso sono presenti altre EIM, come l’eritema nodoso e l’uveite. Al contrario, i sintomi del tipo 2 sono indipendenti dall’attività della malattia dell’IBD e possono persistere per mesi o addirittura anni. Sono colpite soprattutto le piccole articolazioni, in numero di 5 o più. Colpisce soprattutto le piccole articolazioni delle mani o delle dita (simmetriche o asimmetriche). Nella pratica clinica, tuttavia, si vedono spesso anche pazienti CED con una forma mista di artrite di tipo 1 e di tipo 2 come EIM reumatoide.

EIM oculare: i disturbi oculari tipici sono uveite, sclerite o episclerite. I sintomi dell’uveite possono includere dolore oculare, arrossamento degli occhi, mouches volantes, perdita della vista o una combinazione di questi. La sclerite è un’infiammazione grave e distruttiva della sclera, che può anche minacciare la vista. L’episclerite è un’infiammazione del tessuto tra la sclera e la congiuntiva; i sintomi includono arrossamento, gonfiore e irritazione dell’occhio. L’incidenza dell’EIM oculare è riferita al 2-29%. I sintomi possono manifestarsi unilateralmente o bilateralmente.

EIM epatobiliari: le malattie epatiche autoimmuni (PSC, epatite autoimmune, colangite biliare primaria) in particolare sono sottoposte alle EIM epatobiliari. Ulteriori complicazioni dell’IBD possono includere la steatosi o la colelitiasi [5]. Da considerare anche i valori anomali della funzionalità epatica associati ai farmaci per l’IBD. La più importante EIM epatobiliare è la colangite sclerosante primaria (PSC) [7,8]. Per la CU, la prevalenza media è di circa il 5%, per la MC di circa il 3-4%. Gli uomini sono colpiti più spesso delle donne. Il 90% dei pazienti con PSC soffre di IBD. La procedura diagnostica standard è la risonanza magnetica (MRCP), a volte anche la ERCP. Anche la misurazione delle fosfatasi alcaline può essere informativa. In uno studio di coorte svedese, l’85% dei pazienti affetti da CU con fosfatasi alcalina sierica elevata è risultato affetto da PSC [7]. Prurito e letargia sono sintomi associati comuni, con circa il 40-50% dei pazienti con PSC asintomatici al momento della diagnosi (età media: 40-50 anni). La PSC è un importante fattore di rischio per il colangiocarcinoma e il cancro del colon-retto. Le stenosi dominanti (CAVE!) possono essere un’indicazione di colangiocarcinoma.

EIM cutanei: il pioderma gangraenosum e l’eritema nodoso sono gli EIM cutanei più comuni. Il pioderma gangraenosum è una necrosi cutanea cronica progressiva neutrofila di eziologia sconosciuta, che spesso si verifica nel contesto di una malattia sistemica. All’inizio, di solito c’è una papula eritematosa infiammata, una pustola o un nodulo. La lesione alla fine si ulcera e si espande rapidamente fino a formare una base necrotica gonfia con margini rialzati da rosso scuro a lividi. Le ulcere sono per lo più sterili, non si formano superinfezioni batteriche. Il sottotipo ulcerativo è il più comune. Nei pazienti della Coorte IBD Svizzera, le estremità erano più frequentemente coinvolte. Ma possono essere colpite anche altre localizzazioni, come il tronco o il viso. Una forma particolare di pioderma gangraenosum è la piostomatite vegetans, che si manifesta a livello inguinale-ascellare e orale. L’insorgenza è indipendente dall’attività della malattia IBD; la prevalenza è riferita all’1-12%, tendenzialmente più comune nella CU. L’eritema nodoso è accompagnato da noduli o placche rosse, morbide e dolenti alla pressione, soprattutto nella regione pretibiale. Le manifestazioni cutanee possono essere precedute da febbre, malessere e dolore articolare, e talvolta questi sintomi di accompagnamento sono presenti contemporaneamente. L’eritema nodoso si verifica parallelamente all’attività dell’IBD [3].

In quale fase dell’IBD si verificano le EIM e quali sono i fattori di rischio?

Esiste un ampio spettro di geni coinvolti nelle IBD, con oltre il 50% dei loci genici associati alle IBD associati ad altre malattie autoimmuni [9]. Per quanto riguarda i meccanismi patologici delle manifestazioni extraintestinali (EIM), esistono principalmente le seguenti due ipotesi: 1) Estensione delle risposte immunitarie dal tratto intestinale, ad esempio la reazione incrociata innescata da antigeni microbici, 2) Processi infiammatori indipendenti dovuti a uno stato pro-infiammatorio. Il 25% delle EIM si verifica in media 5 mesi (range: 0-25) mesi prima della diagnosi di IBD, il 75% in seguito [3,10] (Fig. 1) . L’implicazione clinica di ciò è che i pazienti con sintomi extraintestinali appropriati dovrebbero essere sottoposti a screening per l’IBD. È noto anche che la prevalenza dell’EIM si correla positivamente con l’attività della malattia dell’IBD.

Uno dei fattori di rischio più importanti per la comparsa di EIM è la presenza di IBD attiva. Nello Swiss Cohort Study, l’incidenza dell’artrite tra i pazienti con MC era del 45% in quelli con IBD attiva rispetto al 31% in quelli con malattia inattiva (p=0,016). Anche le differenze relative all’uveite (12% vs. 5%, p=0,024) si sono rivelate significative [6]. La Tabella 1 mostra quali EIM tendono a verificarsi in parallelo con l’IBD attiva o piuttosto indipendentemente da essa [3]. Oltre al fatto che l’IBD attiva è il fattore di rischio maggiore (OR 1,95, 95% CI: 1,17-3,23, p=0,01) per l’EIM, un’anamnesi familiare positiva di IBD (OR 1,77, 95% CI: 1,07-2,92, p=0,025) aumenta anche la probabilità di manifestazioni extraintestinali. C’era anche una tendenza verso l’EIM e il MC che coinvolgevano il tratto gastrointestinale superiore (area perianale). Non è stata trovata alcuna associazione tra il fumo e l’EIM [6].

Strategia di trattamento multidisciplinare per una gestione di successo della malattia

L’IBD è una malattia recidivante e distruttiva che, a seconda della sua estensione e gravità, porta a danni irreversibili alla mucosa intestinale nel corso del tempo. Di conseguenza, gli obiettivi più importanti del trattamento dell’IBD sono la remissione clinica, l’assenza di steroidi, il miglioramento della qualità di vita, la guarigione della mucosa e la prevenzione delle manifestazioni extraintestinali e delle complicanze a lungo termine. In questo senso, il trattamento mira a guarire le alterazioni infiammatorie del tratto gastrointestinale nel modo più completo possibile. Per il trattamento dei pazienti affetti da IBD con sintomi extraintestinali, è indispensabile la collaborazione multidisciplinare tra diverse discipline. Per la selezione del metodo di trattamento appropriato, una regola di base è: anche se ci sono molte opzioni terapeutiche possibili, l’attività della malattia intestinale deve essere trattata per prima. Le diverse opzioni di trattamento sono riportate nella Tabella 2 [11]. In base ai dati attuali, esistono diverse prove di efficacia per le diverse EIM e raccomandazioni per i diversi trattamenti sistemici moderni basati su queste prove (Tab. 3) . Un’analisi di campioni di tessuto ha dimostrato che nelle EIM cutanee (eritema nodoso, pioderma gangraenosum) il coinvolgimento del TNF svolge un ruolo, per cui gli anti-TNF rappresentano una buona opzione terapeutica in questi casi [12].

I sintomi reumatologici devono essere sempre richiesti al momento della diagnosi e durante il decorso della malattia infiammatoria intestinale. Se sono presenti, è necessario innanzitutto chiarire se si tratta di disturbi che si verificano parallelamente all’attività della malattia intestinale. In tal caso, la IBD sottostante dovrebbe essere trattata in modo da influenzare l’EIM nel modo più positivo possibile [11] (Fig. 2) . A questo scopo possono essere utilizzati gli anti-TNF, in alternativa al tofactinib nella CU e all’ustekinumab o al vedolizumab quando l’artrite si manifesta come EIM. I FANS devono essere utilizzati solo per un breve periodo. Se le EIM reumatologiche non si verificano in parallelo con l’attività della malattia intestinale, si possono utilizzare gli anti-TNF in aggiunta agli agenti convenzionali (sulfasalazina o in alternativa MTX nell’artrite) o agli NSAR a breve termine, e nella CU, tofacitinib se necessario. Ustekinumab può essere preso in considerazione come EIM per l’artrite. La collaborazione interdisciplinare con un reumatologo è altamente raccomandata per i pazienti con IBD con coinvolgimento articolare.

In caso di sintomi cutanei come EIM, è consigliabile la collaborazione con un dermatologo. Tuttavia, nell’eritema nodoso, il trattamento della IBD sottostante può anche portare a un miglioramento dei sintomi cutanei. A questo scopo, è adatto l’uso di anti-TNF o, se questo non è efficace, è possibile passare a tofacitinib (solo CU) [11] (Fig. 3) . Se necessario, si devono prendere in considerazione vedolizumab e ustekinumab. Inoltre, i sintomi cutanei devono essere trattati con steroidi topici. Nel pioderma gangraenosum, si può prendere in considerazione l’uso precoce di anti-TNF (infliximab). Il passaggio a tofacitinib è consigliabile solo in presenza di infiammazione intestinale o di controindicazioni agli anti-TNF e/o se l’UC sviluppa una perdita di efficacia durante il trattamento con anti-TNF. Si consiglia cautela nell’uso di vedolizumab e ustekinumab nei pazienti affetti da IBD con pioderma gangraenosum, poiché non sono disponibili dati sufficienti.

L’uveite è la manifestazione oculare più comune. In caso di uveite lieve, si possono usare steroidi topici e il trattamento dell’IBD sottostante può anche portare a un sollievo dell’infiammazione oculare. A questo scopo, i biologici non anti-TNF o “piccole molecole” sono indicati [11] (Fig. 4) . Se il decorso è grave, sono necessari steroidi sistemici, agenti immunosoppressivi o anti-TNF. Per le manifestazioni oculari, si consiglia di rivolgersi a un oftalmologo.

Per i pazienti con IBD e colangite sclerosante primaria (PSC) si devono utilizzare le procedure standard, riassunte nel riquadro [13]. Seguire le raccomandazioni di screening e di follow-up appropriate è estremamente importante, poiché la PSC aumenta notevolmente il rischio di cancro del colon-retto.

Lo screening regolare dell’anemia è raccomandato anche nei pazienti con IBD, poiché l’anemia è una comorbilità comune [14,15]. La diagnostica di laboratorio deve includere la conta degli eritrociti (incluso MCV), il livello di ferritina, la saturazione della transferrina e la CRP. Per i pazienti che sono attualmente in remissione o che hanno solo un’IBD lieve, questi parametri dovrebbero essere controllati ogni 6-12 mesi, e per quelli con IBD attiva, ogni 3 mesi. I livelli di emoglobina (Hb) inferiori a 12 g/dl (donne) o inferiori a 13 g/dl (uomini) rappresentano un’anemia, che deve essere trattata con un’integrazione di ferro per via endovenosa [2]. L’obiettivo è un valore di ferritina >30 ng/ml. Secondo la linea guida ECCO, la terapia sostitutiva con ferro deve essere effettuata nelle IBD attive con un livello di ferri-tina <100 ng/ml.

Messaggi da portare a casa

Molti pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) soffrono di sintomi associati alla malattia al di fuori del tratto gastrointestinale.
Le classiche manifestazioni extraintestinali (EIM) che possono verificarsi in associazione con l’IBD comprendono disturbi reumatologici, oculari, cutanei ed epatobiliari. Quest’ultima include la colangite sclerosante primaria (PSC), che è un fattore di rischio significativo per il colangiocarcinoma e il cancro del colon. Le EIM più comuni sono i disturbi reumatologici (artrite periferica, spondiloartrite).
A causa delle diverse morbilità che possono verificarsi in diversi sistemi di organi, la colite ulcerosa e la malattia di Crohn richiedono spesso un approccio interdisciplinare a livello diagnostico e terapeutico. Le opzioni di trattamento vanno dalle terapie convenzionali ai moderni sistemi terapeutici, come i biologici e gli inibitori della JAK.
L’anemia è una delle comorbidità più comuni nei pazienti con IBD. Pertanto, anche questo aspetto deve essere chiarito durante gli esami di follow-up e, se necessario, trattato con una terapia sostitutiva del ferro.

Letteratura:

Biedermann L: Malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD). La moderna farmacoterapia “all’avanguardia” – un aggiornamento. PRATICA GP 1/2021, 15-19.
Vavricka S, Greuter T: Manifestazioni extraintestinali e comorbidità. eLearning IBDmatters, Modulo 2, Prof. Dr. med. Stephan Vavricka, PD Dr. med. Thomas Greuter, Presentazione diapositive, Simposio 2021
Vavricka S, et al: Inflamm Bowel Dis 2015; 21(8): 1982-1992.
Harbord M, et al: J Crohns Colitis 2016; 10(3): 239-254.
Hedin CRH, et al: J Crohns Colitis 2019: 13(5): 541-554.
Vavricka SR, et al: Am J Gastroenterol 2011; 106(1): 110-119.
Olsson R, et al: Gastroenterologia 1991; 100: 1319-1323.
Saich R, Chapman R: World J Gastroenterol 2008; 14: 331-337.
Khor B, Gardet A, Xavier RJ: Genetica e patogenesi della malattia infiammatoria intestinale. Natura 2011; 474(7351): 307-317.
Vavricka S, et al: Inflamm Bowel Dis 2015; 1794-1800
Greuter T, et al: Gut 2021; 70(4): 796-802.
Vavricka S, et al: J Crohns Colitis 2018; 12(3): 347-354.
Lindor K, et al: Am J Gastroenterol 2015; 110(5): 654-659.
Niepel D, et al: Therap Adv Gastroenterol 2018; 11: 1756284818769074.
Kaitha S, et al: World J Gastrointest Pathophysiol 2015 6(3): 62-72.