Il gruppo eterogeneo di malattie clonali acquisite delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo (sindromi mielodisplastiche) è associato a un aumento del rischio di leucemia mieloide acuta o di insufficienza midollare con citopenia. Le neoplasie mieloproliferative, invece, sono malattie della cellula staminale ematopoietica che persistono per tutta la vita. La loro eziologia non è nota. La maggior parte dei casi viene diagnosticata in una fase cronica della malattia. Non si dovrebbe arrivare a questo.
Le sindromi mielodisplastiche (MDS) sono malattie clonali delle cellule staminali ematopoietiche, caratterizzate da citopenia e tendenza allo sviluppo leucemico. Il mantenimento dei telomeri, che protegge le cellule dall’arresto della proliferazione e dalla senescenza, dipende da un’elevata attività della telomerasi nelle cellule tumorali. Imetelstat, un oligonucleotide di 13 mm, si lega specificamente alla regione del template del componente RNA della telomerasi umana e agisce come inibitore competitivo dell’attività enzimatica della telomerasi. In uno studio clinico di Fase II, il 37% e il 23% di 57 pazienti MDS a basso rischio e altamente trasfusi hanno raggiunto l’indipendenza trasfusionale (TI) rispettivamente a 8 e 24 settimane, con una durata mediana di TI di 65 settimane. Il 65% ha ottenuto un miglioramento ematologico degli eritrociti. Un sottogruppo è stato ora analizzato in modo più dettagliato per identificare i percorsi biologici associati alla risposta clinica [1].
Ventiquattro campioni di MNC BM di 10 pazienti, tra cui sei responder TI a 1 anno (TIR) e quattro non-responder TI a 8 settimane (TINR) al basale e dopo 4-7 mesi, sono stati analizzati per i trascrittomi mediante sequenziamento dell’RNA. L’analisi del trascrittoma ha identificato 1185 DEG (35 upregolati e 1150 downregolati in TIR rispetto a TINR). Utilizzando GSEA, i percorsi coinvolti nella regolazione positiva dell’immunità innata, della risposta IFN di tipo I/II e della citotossicità mediata dalle cellule T e NK sono stati downregolati nella TIR; utilizzando IPA, i percorsi canonici TREM1, CREB e NFκ-B sono stati downregolati, suggerendo che l’immunità innata e l’infiammazione sono state soppresse nella TIR. Di conseguenza, i livelli basali delle chemochine proinfiammatorie IL-18 e CXCL9 erano più bassi nei TIR. Rispetto al basale, il trattamento con imetelstat per 4-7 mesi ha portato a un’upregulation delle vie di segnalazione coinvolte nell’attivazione delle cellule T, nella proliferazione delle cellule B e nella regolazione negativa della produzione di IL-6 e IL-1β nei TIR.
L’immunoprofilazione mediante citometria di massa ha identificato 32 cluster e le UMAP hanno catturato l’eterogeneità dei campioni. All’inizio del trattamento, non c’erano differenze nelle proporzioni di cellule B, T e NK, ma la proporzione di cellule T effettrici di memoria CD4+ e di monociti HLA-DR-CD14+ era più alta con TIR che con TINR. Dopo due cicli di trattamento, l’IL-4, gli stimoli delle cellule B IL-5 e IL-27 sono aumentati indipendentemente dalla risposta e l’eterodimero S100A8/A9 è diminuito nel TIR. Dopo 4-7 mesi di trattamento, nella TIR è stato osservato un aumento delle cellule B, delle cellule T effettrici terminali CD8+ e una diminuzione dei monociti HLA-DR, mentre la TINR ha mostrato una firma infiammatoria con un aumento dei livelli di TNFα e una diminuzione dell’antinfiammatorio IL-1RA.
La lattato deidrogenasi sierica come fattore prognostico
La mielofibrosi primaria (PMF) è una neoplasia mieloproliferativa che è generalmente associata a una prognosi sfavorevole, in quanto la complicanza più minacciosa della PMF è che può svilupparsi in leucemia mieloide acuta. Le ultime evidenze suggeriscono che livelli elevati di lattato deidrogenasi (LDH) nel siero al momento della diagnosi iniziale di PMF hanno una correlazione significativa con la prognosi sfavorevole e la progressione leucemica (LP). Tuttavia, non è mai stata stabilita una soglia precisa per l’uso della LDH sierica nella prognosi della PMF.
Uno studio mirava a caratterizzare una coorte di pazienti con PMF – diagnosticati in un ospedale centrale tra il 2010 e il 2017 e seguiti fino al 2022 – e a indagare una possibile associazione tra livelli elevati di LDH nel siero e LP come evento precoce, entro i primi cinque anni dalla diagnosi iniziale di PMF [2]. Si deve quindi determinare il valore di cut-off ottimale per la pratica clinica. Un totale di 53 pazienti soddisfaceva i criteri, con un’età media di 68 anni, 62,3% di uomini e un livello medio di LDH nel siero di 414 U/L. La LP si è verificata nel 15,1% dei pazienti entro cinque anni. Nell’analisi univariata, la probabilità di LP entro 5 anni è aumentata dello 0,6% con ogni aumento di U/L di LDH sierica. Nell’analisi multivariata, che considerava solo le variabili del Dynamic Prognostic Scoring System (DIPSS), la LDH sierica ha mantenuto la sua significatività. Il valore di cut-off per la LDH sierica è stato calcolato a 522 U/L, con una sensibilità e una specificità del 75% e dell’80%, rispettivamente.
Congresso: European Hematology Association (EHA)
Letteratura:
- Chapuis N, et al.: Modulation oft he immune landscape in lower.risk myelodysplastic syndromes with imetelstat-induced transfusion independency. HemaSphere, 2023;7(S3): 158–159.
- Moura P, et al.: Primary myelofibrosis: serum lactate dehydrogenase as a predictor of early leukemic progression. HemaSphere, 2023;7(S3): 4147.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 32
Immagine di copertina: Ed Uthman, Wikimedia
