Le groupe hétérogène des maladies clonales acquises des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse (syndromes myélodysplasiques) est associé à un risque accru de leucémie myéloïde aiguë ou d’insuffisance médullaire avec cytopénie. Les néoplasies myéloprolifératives, en revanche, sont des maladies des cellules souches hématopoïétiques qui persistent tout au long de la vie. Leur étiologie n’est pas connue. La majorité des cas sont diagnostiqués au cours d’une phase chronique de la maladie. Cela ne devrait pas arriver.
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques caractérisées par une cytopénie et une tendance à l’évolution leucémique. Le maintien des télomères, qui protège les cellules contre l’arrêt de la prolifération et la sénescence, dépend d’une activité télomérase élevée dans les cellules cancéreuses. L’imetelstat, un oligonucléotide 13-mer, se lie spécifiquement à la région de la matrice du composant ARN de la télomérase humaine et agit comme un inhibiteur compétitif de l’activité enzymatique de la télomérase. Dans une étude clinique de phase II, 37% et 23% respectivement de 57 patients SMD à faible risque hautement transfusés ont atteint une indépendance transfusionnelle (IT) de 8 et 24 semaines, avec une durée médiane d’IT de 65 semaines. 65% ont obtenu une amélioration hématologique des érythrocytes. Un sous-groupe a maintenant été analysé plus en détail afin d’identifier les voies biologiques associées à la réponse clinique [1].
Vingt-quatre échantillons de BM MNC provenant de 10 patients, dont six répondeurs TI à 1 an (TIR) et quatre non-répondeurs TI à 8 semaines (TINR) au départ et après 4 à 7 mois, ont été analysés par séquençage de l’ARN afin de déterminer les transcriptomes. L’analyse transcriptomique a identifié 1185 DEG (35 régulées à la hausse et 1150 à la baisse pour TIR par rapport à TINR). Grâce à GSEA, les voies impliquées dans la régulation positive de l’immunité innée, la réponse de type I/II IFN et la cytotoxicité médiée par les cellules T et NK ont été régulées à la baisse dans TIR ; grâce à IPA, les voies canoniques TREM1, CREB et NFκ-B ont été régulées à la baisse, ce qui indique que l’immunité innée et l’inflammation ont été supprimées dans TIR. En conséquence, les niveaux initiaux des chimiokines pro-inflammatoires IL-18 et CXCL9 étaient plus faibles dans le TIR. Par rapport aux valeurs initiales, le traitement de 4 à 7 mois avec l’imetelstat a entraîné une régulation élevée des voies de signalisation impliquées dans l’activation des cellules T, la prolifération des cellules B et la régulation négative de la production d’IL-6 et d’IL- 1β dans le TIR.
Lors de l’établissement des profils immunologiques par cytométrie de masse, 32 clusters ont été identifiés et les UMAP ont enregistré l’hétérogénéité des échantillons. Au début du traitement, il n’y avait pas de différence dans les proportions de cellules B, T et NK, mais la proportion de cellules T CD4+ à mémoire d’effecteur et de monocytes HLA-DR-CD14+ était plus élevée avec TIR qu’avec TINR. Après deux cycles de traitement, l’IL-4, les stimuli des cellules B IL-5 et IL-27 ont augmenté indépendamment de la réponse et l’hétérodimère S100A8/A9 a diminué dans TIR. Après 4 à 7 mois de traitement, une augmentation des cellules B, des cellules T effectrices terminales CD8+ et une diminution des monocytes HLA-DR ont été observées dans la TIR, tandis que la TINR présentait une signature inflammatoire avec des concentrations accrues de TNFα et une diminution de l’IL-1RA anti-inflammatoire.
La lactate déshydrogénase sérique comme facteur pronostique
La myélofibrose primaire (PMF) est un néoplasme myéloprolifératif généralement associé à un pronostic défavorable, car la complication la plus menaçante de la PMF est qu’elle peut évoluer vers une leucémie myéloïde aiguë. Les données les plus récentes indiquent que des niveaux élevés de lactate déshydrogénase (LDH) sérique au moment du diagnostic initial de la PMF sont significativement corrélés à un mauvais pronostic et à une progression leucémique (LP). Cependant, aucun seuil précis n’a jamais été fixé pour l’utilisation de la LDH sérique dans le pronostic de la PMF.
Une étude visait à caractériser une cohorte de patients atteints de PMF – diagnostiqués dans un hôpital central entre 2010 et 2017 et suivis jusqu’en 2022 – et à examiner une éventuelle association entre des taux sériques élevés de LDH et la LP en tant qu’événement précoce, dans les cinq premières années suivant le diagnostic initial de PMF [2]. Il convient ensuite de déterminer la valeur de cut-off optimale pour la pratique clinique. Au total, 53 patients remplissaient les critères, avec un âge moyen de 68 ans, 62,3% d’hommes, un taux sérique moyen de LDH de 414 U/L. Les résultats de l’étude ont été publiés dans le Journal of the American Society. Une PL est survenue dans les cinq ans chez 15,1% des patients. En analyse univariée, la probabilité de LP a augmenté de 0,6% en 5 ans pour chaque U/L croissante de la LDH sérique. Dans l’analyse multivariée, qui n’a pris en compte que les variables du Dynamic Prognostic Scoring System (DIPSS), la LDH sérique a conservé son importance. Une valeur de cut-off pour la LDH sérique a été calculée à 522 U/L, avec une sensibilité et une spécificité de 75% et 80% respectivement.
Congrès: European Hematology Association (EHA)
Littérature :
- Chapuis N, et al.: Modulation oft he immune landscape in lower.risk myelodysplastic syndromes with imetelstat-induced transfusion independency. HemaSphere, 2023;7(S3): 158–159.
- Moura P, et al.: Primary myelofibrosis: serum lactate dehydrogenase as a predictor of early leukemic progression. HemaSphere, 2023;7(S3): 4147.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(6): 32
Image de couverture : Ed Uthman, Wikimedia
