Medicina complementare per gli effetti collaterali del trattamento anti-ormonale

Sono stati pubblicati numerosi studi sulle nuove opzioni di trattamento di medicina complementare per gli effetti collaterali delle terapie anti-ormonali. Alcuni dei pazienti colpiti possono trarre beneficio dalle opzioni di trattamento della medicina complementare. Queste misure possono aiutare a sfruttare in modo ottimale il potenziale dei trattamenti oncologici anti-ormonali.

Nel 2002, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha chiesto un maggiore riconoscimento della medicina complementare e delle terapie naturali e ha sviluppato un programma a tal fine. L’allora direttore dell’OMS, Jonathan Quick, presentò il seguente piano all’OMS: Dovrebbe essere compilata una raccolta di prove sull’efficacia, la qualità e la sicurezza della naturopatia e della medicina complementare. L’obiettivo era quello di integrare la medicina convenzionale con la medicina complementare. Le alternative comprovate ai trattamenti convenzionali dovrebbero essere riconosciute e promosse dal sistema sanitario nazionale di ogni Paese.

Questo programma dell’OMS e altri sviluppi hanno contribuito a una ricerca più intensa sui rimedi naturali e sulla medicina complementare, sia nella ricerca di base che nella ricerca preclinica e clinica. Come risultato di questa ricerca, il numero di pubblicazioni scientifiche in questo campo è aumentato in modo significativo. Oltre alla quantità, è aumentata anche la qualità degli studi effettuati, sempre più realizzati secondo i criteri della medicina basata sull’evidenza, riconoscibile tra l’altro dalla crescente collocazione delle pubblicazioni in riviste peer-reviewed con alti fattori di impatto. Così, è emerso un corpo crescente di conoscenze serie nel campo della medicina complementare e dei trattamenti naturopatici.

Medicina tradizionale e complementare

Per molto tempo, la cosiddetta medicina basata sull’evidenza (EBM) è stata contrapposta alla medicina complementare e alternativa (CAM). Poi si è capito che anche la medicina complementare può essere basata sull’evidenza e quindi la base della polarizzazione tra EBM e CAM non esiste più. Inoltre, è stato riconosciuto che la medicina complementare e la medicina alternativa sono due cose diverse e non dovrebbero essere riassunte in un unico termine collettivo (CAM).

Di conseguenza, l’OMS ha abbandonato il termine collettivo CAM nel 2014 e ha introdotto la seguente nomenclatura: T&CM = Medicina tradizionale e complementare. Per sviluppare ulteriormente questo tema, l’OMS ha pubblicato un programma corrispondente intitolato: Strategia dell’OMS per la Medicina Tradizionale 2014-2023 [1].

Cambiamento dei concetti di terapia oncologica

Parallelamente all’iniziativa dell’OMS, il contenuto dei concetti di terapia oncologica nella medicina ortodossa è cambiato in modo significativo. Questo vale in particolare per la terapia anti-ormonale nei pazienti con tumori ormono-dipendenti, e qui in particolare per i pazienti con carcinoma mammario con evidenza di recettori per estrogeni e/o progesterone nel tessuto tumorale.

La crescente diffusione della terapia endocrina con gli inibitori dell’aromatasi e l’uso sempre più frequente degli analoghi del GnRH sono espressione di un cambiamento dei concetti di trattamento. La strategia di estensione della terapia antiormonale adiuvante (EAT) di altri due anni dopo cinque anni di terapia antiormonale, così come il concetto di estensione del trattamento con tamoxifene da cinque a dieci anni, dimostrano che la terapia antiormonale ha acquisito importanza.

Allo stesso modo, il “concetto di switch”, nel senso di trattare il tamoxifene e gli inibitori dell’aromatasi in sequenze diverse, è un’espressione dell’ulteriore differenziazione delle terapie anti-ormonali.

Terapie anti-ormonali per il cancro al seno

Il carcinoma mammario è uno dei carcinomi più comuni nelle donne di tutto il mondo e uno dei maggiori responsabili delle cause di morte legate all’oncologia [2].

Fino al 75% delle pazienti con cancro al seno ha un tumore positivo ai recettori genici e/o ai recettori del progesterone. Questa è la base della terapia anti-ormonale di queste donne. A seconda dell’età, dello stato di menopausa e dei risultati oncologici individuali della paziente, in caso di positività del recettore si utilizzano diverse sostanze endocrino-attive.

Il più noto è il tamoxifene, con il quale esiste ad oggi la più lunga esperienza, sia nelle pazienti in pre che in postmenopausa. Da oltre dieci anni sono in uso gli inibitori dell’aromatasi anastrozolo, exemestane e letrozolo, approvati per le pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario. Inoltre, gli analoghi del GnRH per l’ablazione ovarica vengono utilizzati per la terapia anti-ormonale, a seconda della situazione clinica. La maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario è in postmenopausa al momento della diagnosi o sta entrando in menopausa a causa della terapia oncologica sistemica.

Gli inibitori dell’aromatasi sono stati studiati in studi clinici prospettici randomizzati e confrontati con il tamoxifene. Questo ha mostrato dei vantaggi in termini di risultati oncologici del trattamento, soprattutto nelle pazienti ad alto rischio, quando un inibitore dell’aromatasi è stato utilizzato al posto del tamoxifene [3–6]. Anche sulla base di questi studi, gli inibitori dell’aromatasi sono diventati uno standard di terapia antiormonale per le pazienti con tumore al seno in postmenopausa e hanno quasi completamente sostituito il tamoxifene in questa situazione. Con l’aumento dell’uso degli inibitori dell’aromatasi al posto del tamoxifene, c’è stato uno spostamento degli effetti avversi (ADE) della terapia anti-ormonale verso gli ADE solitamente più intensi degli inibitori dell’aromatasi dal punto di vista medico. Questo è diventato sempre più chiaro negli ultimi anni nelle ore di consultazione.

Gli effetti collaterali degli inibitori dell’aromatasi possono includere disturbi muscolo-scheletrici e urogenitali. Questo può limitare gravemente la qualità di vita del paziente, il che può portare all’interruzione della terapia. Il fulcro principale  è solitamente l’artralgia.

Inibitori dell’aromatasi e disturbi articolari

Gli inibitori dell’aromatasi provocano la sindrome dell’artralgia associata agli inibitori dell’aromatasi (AIA) in alcuni dei pazienti trattati. I criteri di questa sindrome sono riassunti nella Tabella 1.

Morales et al. [7] ha descritto in uno studio i cambiamenti intra-articolari e tendinoviali a breve termine nella sindrome artralgica indotta dagli inibitori dell’aromatasi. Nella diagnosi di risonanza magnetica, hanno trovato una tendo- e artrosinovite infiammatoria con ispessimento sinoviale e versamenti articolari come correlazione ai disturbi.

Lombard et al. [8] ha valutato l’AIA come un problema significativo con opzioni di trattamento limitate. Hanno riscontrato sintomi muscoloscheletrici in 302 delle 370 pazienti intervistate che assumevano un inibitore dell’aromatasi, pari a un tasso dell’82%. Il 27% delle donne con sintomi muscoloscheletrici ha interrotto la terapia, il 68% delle quali a causa dei disturbi. L’81% delle persone colpite ha provato almeno una delle seguenti opzioni di trattamento: 1) farmaci prescritti dal medico, 2) preparati da banco o 3) Misure non medicinali. Le opzioni di maggior successo nelle tre categorie menzionate sono state: ad 1) sostanze antinfiammatorie, ad 2) Paracetamolo e ad 3) Yoga. Un terzo delle pazienti sintomatiche ha riferito che l’uso di almeno una di queste misure ha impedito loro di interrompere l’inibitore dell’aromatasi.

Poiché la terapia con gli inibitori dell’aromatasi è prevista per diversi anni, per la maggior parte delle pazienti con AIA, la terapia concomitante a lungo termine con analgesici e/o antinfiammatori non è una soluzione. Nelle sezioni seguenti, esamineremo quali opzioni terapeutiche di medicina complementare esistono in linea di principio e quali di queste opzioni dispongono di studi con prove di efficacia per i pazienti con AIA. L’obiettivo  di queste opzioni di terapia medica complementare è, da un lato, che la paziente possa eseguire o continuare la terapia con l’inibitore dell’aromatasi come previsto (compliance) e, dall’altro, che si raggiunga la migliore qualità di vita possibile.

Carenza di vitamina D

L’ipovitaminosi D è un fattore predittivo per lo sviluppo di sintomi muscoloscheletrici nelle pazienti che assumono inibitori dell’aromatasi. Questa è l’affermazione centrale di uno studio pubblicato nel 2014 [9]. Delle 52 pazienti che assumevano inibitori dell’aromatasi e che presentavano disturbi muscolo-scheletrici, 28 (54%) presentavano un’ipovitaminosi D. In 13 donne, l’esame reumatologico ha rivelato una tendinite. L’ipovitaminosi D con valori <40 ng/ml è stata riscontrata nel 33% dei pazienti. Il 19,3% aveva livelli <30 ng/ml e il 5,8% aveva livelli di vitamina D <20 ng/ml. I pazienti sintomatici avevano maggiori probabilità di avere bassi livelli di vitamina D rispetto ai pazienti asintomatici (p=0,037). In un’analisi di regressione multivariata, i pazienti con livelli di vitamina D <40 ng/ml avevano un rischio significativamente maggiore di sviluppare tendinovite, ma non mialgia (p=0,033).

Servitja et al. [10] hanno indicato che le artralgie e l’osteoporosi si verificano più frequentemente durante la terapia con un inibitore dell’aromatasi rispetto al trattamento con tamoxifene. Gli autori hanno trovato un livello di vitamina D di <30 ng/ml nell’88% delle pazienti studiate che assumevano un inibitore dell’aromatasi. Inoltre, gli autori hanno trovato una stretta correlazione tra i livelli di vitamina D e l’intensità delle artralgie. La conclusione di entrambi gli studi è che la sostituzione della vitamina D è raccomandata quando i livelli sono troppo bassi.

Arul et al. [11] ha pubblicato i risultati di uno studio sull’efficacia dell’integrazione di vitamina D sul profilo degli effetti collaterali delle pazienti con cancro al seno trattate con l’inibitore dell’aromatasi letrozolo nel 2016. Le pazienti con ipovitaminosi D presentavano disturbi muscolo-scheletrici più gravi rispetto alle donne con livelli di vitamina D normali. Una sostituzione di 12 settimane con la vitamina D ha portato a un aumento dei livelli di vitamina D e a una riduzione dei disturbi articolari.

Se si sospetta un’artralgia associata agli inibitori dell’aromatasi, è necessario controllare il livello di vitamina D (tab. 2).

Movimento

Numerosi studi dimostrano che l’esercizio fisico può alleviare i sintomi muscolo-scheletrici nei pazienti con AIA. Nello studio HOPE [12] pubblicato nel 2016, viene dimostrata l’efficacia dell’esercizio fisico nel ridurre l’artralgia associata agli inibitori dell’aromatasi. Si trattava di uno studio prospettico condotto nel corso di un anno. Nel braccio dello studio dedicato all’esercizio fisico, 61 donne sono state sottoposte a esercizio aerobico da moderato a intenso per 150 minuti alla settimana, integrato da un allenamento di forza due volte alla settimana. Con questo studio, i risultati positivi di Irwin et al. [13] del 2015, che ha dimostrato che c’è un miglioramento significativo dell’artralgia indotta dall’AI nelle pazienti con cancro al seno precedentemente inattive, grazie all’esercizio fisico regolare.

Un altro studio ha esaminato il ruolo della camminata nordica nei pazienti con AIA [14]. Gli autori hanno riscontrato che questo approccio era innanzitutto fattibile nei pazienti con AIA e, in secondo luogo, ha portato a un sollievo dei sintomi.

Gli studi di cui sopra suggeriscono che tutti i pazienti con AIA dovrebbero essere valutati per la possibilità di un programma di esercizio fisico strutturato.

Yoga

La maggior parte dei risultati degli studi dimostra che lo yoga è pratico per i pazienti con AIA e può alleviare il dolore articolare [15,16].

Agopuntura

Il valore dell’agopuntura nei pazienti con AIA è stato analizzato in diversi studi. Chen et al. [17] ha pubblicato una meta-analisi sull’efficacia dell’agopuntura per l’AIA nel 2017. Sono stati valutati solo gli studi prospettici. Sulla base di cinque studi con un totale di 181 pazienti, è stato possibile stabilire l’efficacia dell’agopuntura per i disturbi presenti come conseguenza dell’AIA. C’è stata una riduzione significativa del dolore dopo una durata della terapia di 6-8 settimane.

Enzimi proteolitici

Esistono numerosi studi sull’uso degli enzimi proteolitici nei disturbi artritici, che mostrano esperienze positive in questo settore [18,19]. La bromelina è una miscela complessa di diverse proteasi. L’estrazione avviene dal succo spremuto dell’ananas e dal gambo della pianta, con successiva ultracentrifugazione e liofilizzazione. È disponibile come medicinale e, grazie alle sue proprietà antiflogistiche, è approvato come coadiuvante nell’infiammazione dei tessuti molli con formazione di edema pronunciato.

In uno studio prospettico in doppio cieco su pazienti con osteoartrite del ginocchio, la bromelina ha dimostrato di essere efficace quanto il diclofenac [20].

Il gruppo di lavoro scientifico NATUM (Gruppo di lavoro per la Naturopatia, l’Agopuntura, la Medicina Ambientale e Complementare della Società Tedesca di Ginecologia e Ostetricia) ha condotto uno studio pilota con la bromelina nelle pazienti con AIA [21]. Si è trattato di uno studio prospettico osservazionale su 21 pazienti con carcinoma mammario e che assumevano un inibitore dell’aromatasi, con i seguenti risultati: L’assunzione di bromelina (dose: 8000 F.I.P. al giorno) riduce l’intensità del dolore di un’AIA. Ci sono stati miglioramenti significativi nell’attività generale, nella capacità di camminare e nella qualità della vita. Con l’assunzione aggiuntiva di bromelina, nessuna paziente ha dovuto interrompere la terapia con l’inibitore dell’aromatasi.

Acidi grassi Omega-3

L’assunzione di acidi grassi omega-3 può alleviare l’artralgia nei pazienti con artrite. Il gruppo americano South West Oncology Group (SWOG) ha studiato l’efficacia della terapia con acidi grassi omega-3 sui sintomi dell’AIA in uno studio multicentrico controllato con placebo (studio SWOG S0927). Gli autori hanno riscontrato un miglioramento significativo e duraturo dei sintomi dell’AIA in 249 pazienti, sia nel gruppo verum che in quello placebo. Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i pazienti del gruppo verum e quelli del gruppo placebo [22].

Messaggi da portare a casa

• Gli effetti collaterali dei trattamenti antiormonali per il cancro al seno possono ridurre la qualità della vita e quindi portare all’interruzione della terapia.
• Negli ultimi anni, sono stati pubblicati numerosi studi sulle nuove opzioni di trattamento di medicina complementare per gli effetti collaterali dei trattamenti antiormonali.
• Alcuni pazienti che soffrono degli effetti collaterali delle terapie anti-ormonali possono trarre beneficio dalle opzioni di trattamento della medicina complementare.
• La qualità di vita delle donne colpite può essere migliorata e si può evitare l’interruzione prematura del trattamento antiormonale.
• Le misure di medicina complementare possono contribuire a garantire che il potenziale dei trattamenti oncologici anti-ormonali possa essere sfruttato in modo ottimale.

Letteratura:

1. Strategia dell’OMS per la Medicina Tradizionale 2014-2023, Ginevra, OMS 2014.
2. Jemal A, et al: Statistiche sul cancro, 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59: 225-249.
3. Burstein HJ, et al: Linea guida della Società Americana di Oncologia Clinica: aggiornamento sulla terapia endocrina adiuvante per le donne con tumore al seno positivo ai recettori ormonali. J Clin Oncol 2010; 28: 3784-3796.
4. Boccardo F, et al: Passaggio all’anastrozolo rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene nel carcinoma mammario precoce: risultati a lungo termine dello studio italiano Tamoxifene Anastrozolo. Eur J Cancer 2013; 49: 1546-1554.
5. Boccardo F, et al.: Passaggio all’anastrozolo rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene nel carcinoma mammario precoce. Risultati aggiornati dello studio italiano sul tamoxifene anastrozolo (ITA). Ann Oncol 2006; 17: vii10-14.
6. Boccardo F, et al: Passaggio all’anastrozolo rispetto alla continuazione del trattamento con tamoxifene nel carcinoma mammario precoce: risultati preliminari dello Studio Italiano Tamoxifene Anastrozolo. J Clin Oncol 2005; 23: 5138-5147.
7. Morales L, et al: Studio prospettico per valutare i cambiamenti intra-articolari e tenosinoviali a breve termine nella sindrome artralgica associata agli inibitori dell’aromatasi. J Clin Oncol 2008; 26(19): 3147-1352.
8. Lombard JM et al: Sindrome muscoloscheletrica indotta dagli inibitori dell’aromatasi: un problema significativo con opzioni di trattamento limitate. Support Care Cancer 2016; 24(5): 2139-2146.
9. Singer O e altri. L’ipovitaminosi D è un predittore di sintomi muscoloscheletrici da inibitore dell’aromatasi. Breast J 2014; 20(2): 174-179.
10. Servitja S, et al: Effetti avversi scheletrici con gli inibitori dell’aromatasi nel carcinoma mammario precoce: prove ad oggi e indicazioni cliniche. Ther Adv Med Oncol 2015; 7(5): 291-296.
11. Arul Vijaya Vani S, et al: Effetti dell’integrazione di vitamina D e calcio sul profilo degli effetti collaterali nelle pazienti con cancro al seno trattate con letrozolo.Clin Chim Acta 2016; 459: 53-56.
12. Arem H, et al: Aderenza all’esercizio fisico in uno studio randomizzato sull’esercizio fisico sulle artralgie da inibitore dell’aromatasi nelle sopravvissute al cancro al seno: lo studio Hormones and Physical Exercise (HOPE). J Cancer Surviv 2016; 10(4): 654-662.
13. Irwin ML, et al: Studio randomizzato di esercizio fisico sull’artralgia indotta dagli inibitori dell’aromatasi nelle sopravvissute al cancro al seno. J Clin Oncol 2015; 33(10): 1104-1111.
14. Fields J, et al: Nordic Walking come intervento di esercizio per ridurre il dolore nelle donne con artralgia associata agli inibitori dell’aromatasi: uno studio di fattibilità. J Pain Symptom Manage 2016 Oct; 52(4): 548-559.
15. Jacobsen PB, et al: Studio pilota di Iyengar yoga per la gestione dell’artralgia associata agli inibitori dell’aromatasi nelle donne con cancro al seno. Psiconcologia 2015; 24(11): 1578-1580.
16. Peppone LJ, et al.: L’effetto dello yoga ^YOCAS©® per i sintomi muscoloscheletrici tra le sopravvissute al cancro al seno in terapia ormonale. Breast Cancer Res Treat 2015; 150(3): 597-604.
17. Chen L, et al: Effetto dell’agopuntura sull’artralgia indotta dagli inibitori dell’aromatasi nelle pazienti con cancro al seno: una meta-analisi di studi controllati randomizzati. Seno 2017; 33: 132-138.
18. Brien S, et al: La bromelina come trattamento aggiuntivo per l’osteoartrite moderata-severa del ginocchio: uno studio pilota randomizzato controllato con placebo. QJM 2006; 99(12): 841-850.
19. Walker AF, et al.: La bromelina riduce il dolore acuto lieve al ginocchio e migliora il benessere in modo dose-dipendente in uno studio aperto su adulti altrimenti sani. Fitomedicina 2002; 9(8): 681-686.
20. Akhtar NM, et al. Combinazione enzimatica orale rispetto a diclofenac nel trattamento dell’osteoartrite del ginocchio: uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco. Clin Rheumatol 2004; 23(5): 410-415. Epub 2004 Jul 24.
21. Wagner S: Con la bromelina contro i disturbi dell’artalgia. Ginecologia + Ostetricia 2015; 20(2): 50-51.
22. Hershman DL, et al: Studio multicentrico randomizzato controllato con placebo sugli acidi grassi Omega-3 per il controllo del dolore muscoloscheletrico indotto dagli inibitori dell’aromatasi: SWOG S0927. J Clin Oncol 2015; 33(17): 1910-1917.

PRATICA GP 2017; 12(9): 30-34